未来新药亮点及立体化学基本概念.ppt

不对称合成 asymmetric synthesis 贾 娴 药物化学教研室 Tel: 23986456 2009年5月 手性制药： 未来新药亮点 n经过40年的发展，特别是近两年，世界医药领域研发手性 药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世，成为世界各 国制药公司追求利润的新目标。目前，手性药物临床用量 日益上升，市场份额逐年扩大。而实际上，推动手性药物 迅速发展的直接动力是药品管理机构根据医药研究的结果 而制定的新规定。疗效高、毒副作用小、用药量少是当前 药物研究的发展趋势。手性药物正满足了这个要求，因而 成为未来新药研发的方向。美国FDA发布的手性药物指导 原则，要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需 提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒 性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规 定了类似的法规。 n手性药物的不断增加改变着化学药物的构成 ，成为制药工业的新亮点所在，多数治疗药 物种类将为手性化学品提供有利的增长机会 。预计5年后手性化学品将占总药物化学品需 求的比例，将从61上升到80左右。非药 物应用将为手性化学品提供各种各样的增长 前景，单一异构体化合物的将超过平均增长 的需求。包括用于生物技术和基因治疗研究 的核酸、肽和酶；活体内成象的肽和单克隆 抗体；羟丁氨酸和色氨酸饲料添加剂；真菌 衍生的杀虫剂毒药和特种工业酶。 n目前，国内药企大都是通过手性转换技术或 者手性拆分技术，在消旋体的基础上做一些 修饰，便能够节约临床试验和人体试验的大 量成本，这对目前资金不足的我国药企来讲 可谓是一条捷径。不过，手性制药作为一种 重要的新药研发方式，其真正的创新意义在 国内仍未有效开启，手性技术本身的发展将 对制药企业日后的市场创新具有决定性作用 。 n n手性药物的热潮早在10年前就在中国潮涌潮起， 然而发展到今天，中国与世界先进水平的差距依 然明显，在自主创新已然成为新时期国策的今天 ，就注定了我国手性药物发展奋起直追的迫切性 。最近，中国科学院成都有机化学公司“手性药物 国家工程研究中心”项目通过发改委的评估和中国 科学院上海有机化学研究所与日本大赛璐（中国 ）投资有限公司联合成立“SIOC-DAICEL手性分 析技术合作研究中心”，为我国手性药物技术的发 展增加了一股有生力量。 手性家族风光无限 n从现在的市场格局来看，2002年全球500 种畅销药物中手性化学品药物有289种，占 59%。2005年世界手性化学品药物总销售 额达1720亿美元，2008年达到2000亿美 元， 2010年可望超过2500亿美元。而随 着手性技术的日臻成熟，世界手性药物市 场以前所未有的速度迅猛发展，手性化学 品占总药物化学品需求的比例将从61%上 升到70%左右。 n据相关数据显示，在国际制药界，手性技 术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管 病、癌症药物的开发上，手性药物的销售 额已占全球药物销售额的40%以上，并呈 逐年上升趋势。 n手性药物疗效的极大差异促进了手性药物 的研究开发以及分离分析的发展。目前普 遍使用的2000多种合成药物中有600余种 为手性药物，而有活性的单一对映体药物 不足100种，其余的500余种都是左右旋混 在一起的消旋体药物。为适应市场的要求 ，各大医药公司对手性药物的研发倾注了 很大的力量. n正是由于广泛的市场需求，引得诸多国外药企纷 纷将研发重点放在手性药物之上。据了解，巴斯 夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了 各自的手性中间体开发机构。如美国陶氏化学与 澳大利亚Alchemia公司合作，专门从事手性碳水 化合物类药品与营养品“寡聚糖”的开发；罗地亚 与Aldrich公司合作，共同投资300万美元生产手 性医药中间体；Cambrex公司与Syn-thon公司 也在着手开发一系列手性药物中间体。 中国奋起直追 n利用手性的原理与技术开发新药，目前已 成为国际医药界的新方向之一，我国的医 药产业正面临这一新技术的挑战。 n据波士顿咨询集团的研究报告指出，中国 目前的药物市场居全球第7位，居于美国、 日本、德国、法国、英国和意大利之后。 到2010年，中国的药物市场将达到240亿 美元，超越英国和意大利列第5位。中国将 随着人们对用药安全、高效等方面要求的 不断提高，对手性药物的需求逐年增长。 n手性药物国家工程研究中心经国家发展和 改革委员会批准组建在去年成立，这是国 内最早开展手性技术研究的机构之一。据 了解，该中心聚集了从美国、德国、日本 和爱尔兰归国的博士及留学人员，组成了 近百人的技术创新团队。 n尽管研发力度不断加大，但我国对手性药物的研究确实落后了10多年， 甚至不止，差距实在太大了。因此，奋起直追已经是惟一的选择。令人 兴奋的是，我国在“十五”期间已投入200亿元进行手性关键技术的研发 ，在该领域取得了重要的科研成果。其中，中国科学院化学研究所和上 海有机所去年共同完成了中科院知识创新工程中“手性分子识别中的若干 基础问题研究”项目这几年在新型高效的催化合成手性分子新方法、手性 分子的组装及手性聚集体的构筑以及手性分子分离与检测等项目已取得 了一系列具有重要创新性的研究成果。同时，四川大学在设计和制备手 性固定相方面已获得发明专利，并完成产业化技术的开发。此外，他们 还开发了生物催化拆分与获得发明专利的特殊分离技术联用，制备手性 制药中间体光学活性戊醇等的生产技术。更具产经意义的是，中科院成 都有机化学所首次将手性技术推向市场，将拆分技术应用于手性药物的 生产。 n去年，我国科研人员就在世界上首次采用 手性拆分法，成功研制成低毒、有效控制 高血压的药物“苯磺酸左旋氨氯地平”。这一 产品作为我国有自主知识产权的化学药， 目前已成功进入国内高血压药物的高端市 场，并被国家发改委授予高技术产业化示 范工程。 n然而，我国现在手性药物的研究还远远跟 不上市场发展的需求。有专家指出，总体 来说，我国对手性药物的化学合成和生物 合成研究不多，基础性和创新性研究更少 ，与世界手性药物领域的研发水平还存在 较大差距。如果国内科研机构不做进一步 的探索研究，将来医药生产厂家采用国外 技术的时候就要交付大量的专利费用。 手性技术前景无限广阔 有关专家介绍，手性技术不仅适用于药品及其中间体原料生 产，而且农业化学品、防霉剂、食品添加剂等非药物应用也 将为手性化学品提供各种各样的增长前景。据报道，美国 NeutraSweet公司利用左旋天冬氨酸与左旋苯丙氨酸两种 手性中间体为原料，合成出一种新型高甜度甜味剂，其甜度 比目前畅销国际市场的甜味剂天冬甜肽还要高40倍，为蔗糖 的8000倍，食品或饮料中只要添加一点点这种新型手性甜 味剂，即可产生纯正的甜味且食后不会使人发胖。类似这样 的产品一旦投放市场，其前景难以估量。难怪有专家说，手 性产品将彻底改变医药业、农业化学品。化工与食品 （添加剂）市场的面貌，其发展前景无限广阔。因此，进一 步加强我国手性技术的研究与开发已成当务之急。 n4 展望 n 手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的 优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小 ，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值， 同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前，我国面临入世后的 激烈竞争，如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方 法，已成为化学、生物学、医学和药学等学科急待攻克的 热点问题。专家对我国手性药物的研发提出了4点建议： 一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主 知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的 开发应用；四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。 手性合成 -不对称反应及 其应用 作者： 林国强 陈耀全 李月明 陈新滋 科学出版社 不对称有机反应 作者： 李月明 范青华 陈新滋 化学工业出版社 手性药物 研究与应用 尤启冬 林国强 主编 化学工业出版社 立体化学概念介绍 不对称性 绝大部分手性化合物是中心手性的并具有一个或绝大部分手性化合物是中心手性的并具有一个或 多个四面体的手性碳中心。多数不对称性是在三多个四面体的手性碳中心。多数不对称性是在三 面体碳转化为四面体碳时形成的。该转化发生在面体碳转化为四面体碳时形成的。该转化发生在 诸如羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位上。诸如羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位上。 P5P5 不对称性形成的条件 n化合物带有不对称碳原子 n化合物带有其他四价共价键联的不对称原 子，四个价键指向四面体的四个角，且四 个基团不相同。他们是：Si, Ge, N, Mn, Cu, Bi, Zn n化合物中带有三价的不对称原子：原子中 带有角锥键，与三个不同基团相连，未共 享电子对类似于第四个基团 如：三元环，三元杂环，桥头键 n一个物体若不能与自身镜像重叠，就叫做具有手 性。因此具有这一特征的分子就成为手性分子。 （就和自己的左右手一样，互为镜像，但却无法 重叠）。且互为镜像的两个手性分子叫做对映体 。 判定一个分子是否为手性分子，要去考察分子的 对称性，即分子是否具有对称轴、对称面、对称 中心等。有则是非手性的。但我们对于一些简单 分子，可以看它是否具有“手性碳原子”（即与碳 原子相连的集团各异），若有，那么这个分子就 是手性分子。 概念 n手性，手性中心 n对映体（enantiomers) n非对映异构体（diastereoisomers) 对映异构现象 n构造相同，构型不同并且互呈镜象对映关 系的立体异构现象称为对映异构。 n对映异构体最显著的特点是对平面偏振光 的旋光性不同，因此也常把对映异构称为 旋光异构或光学异构。 对称面 1-氯-1-溴乙烷 1-氯-1-溴乙烷 分子镜像 分子镜像 手性手性 前提：既无对称中心，又无对称面，分子必定有手性，是 手性分子。 具有手性的分子，其物质具有旋光性。 定义：分子与它的镜像看起来很相似，但却不能完全重合 的性质，称为。具有手性的分子，称为手性分子。 1-氯-1-溴乙烷 手性碳 对映异构现象 n构造相同，构型不同并且互呈镜象对映关 系的立体异构现象称为对映异构。 n对映异构体最显著的特点是对平面偏振光 的旋光性不同，因此也常把对映异构称为 旋光异构或光学异构。 对映异构 物理性质：相同。 比旋光度：数值相同，旋光方向相反。 如果分子含有一个以上手性中心 ，就会出现另一种立体异构现象 的可能。通过任何操作均无法重 合的立体异构分子称为非对映异 构体（diastereoisomers)。 对映体 非对映体 对映体与非对映体：2-氯-3-羟基丁烷 与手性有关的术语 Fischer 惯例 P7 D-甘油醛L-甘油醛 主碳链竖写, 命名时编号最小的碳原子写在最上方. 横前竖后: 以横线连接的基团在纸平面的前面, 以竖线连接的基团在 纸平面的后面. Cahn-Ingold Prelog （CIP)规则 R-型 S-型 P8 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd ，把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己；观 察abc顺序，若保持从大到小基团按顺时针方向 排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S 型。 nD/L:常用于氨基酸或糖 nd/l: 左旋或者右旋； 测量结果,也表示为 (+)( -) n对映选择性（enantioselectivity):一个化学 反应中，产生的某一个对映体多于其相应的对映 体的程度。 n光学活性(optical activity):实验观察到的化 合物将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或 左边旋转的性质 n光学纯度(optical purity):通过旋光度计算得 到的百分数，现在不常用 n外消旋 racemic：dl，（） n内消旋: meso n外消旋化：racimization p10 syn/ anti 赤式/苏式 erythro/ threo 赤式 苏式 对映体(Enantiomers)组成的测定 n获得对映体的组成，对于研究立体化学特 别是对于不对称合成是十分重要的。 n% e.e. = 100% n% d.e. = 100% S-R S+R _ S*S-S*R S*S+S*R _ (对映体过量， Enantiomeric excess） （非对映体过量, diastereoisomeric excess） n纯度测定的方法是落后于合成的方法的， 所以妨碍了许多新手性化合物的制备 已有多种方法测定对映体的组成，其 中，有些方法无需预处理，有些要用 预先处理过的样品 n定量的将对映体混合物转化为非对 映体混合物 n或将原来的对映体混合物转化为不 同的对映体混合物，以便利于随后 的分析 1. 比旋光法（specific rotation) 物质的旋光 n光是一种电磁波，光波的振动方向与其前 进方向垂直。 n普通光在所有垂直于其前进方向的平面上 振动。 一、偏振光和旋光性 第三节 旋光性 尼科尔棱镜偏振光 许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋 转，这种性质叫做旋光性。转，这种性质叫做旋光性。 n n 旋光性物质或光学活性物质。旋光性物质或光学活性物质。 左旋右旋 + 检 偏 镜 1. 比旋光法（specific rotation) n用于对映体组成的术语之一是光学纯度。它是指对映体 样品的测定的旋光与最大（或绝对）旋光之比。对于任 何一个其纯对映体的旋光为已知的化合物，光学纯度可 直接从测定的旋光值来计算 nD20 = 100 L(dm)C(g/100ml) 为测定的旋光； L 为样品池光路长度; C 为浓度（g/100ml); D 为用于测定的光波长D线; 20 为温度（C) 光学纯度（%）=obs./max. 旋光测定的局限性 n必须知道在实验条件下的纯对映体的比旋 ，以便与样品的测量结果进行比较 n旋光的测量或化学纯度的测定可能受到很 多因素的影响 n需要相对多量的样品，化合物的必须足够 大以获得合理的数据 n必须得到纯产物以便获得用于比较的比旋 还原 L-亮氨酸为亮氨醇 n甲硼烷.二甲醚：所得产物的比旋是 D20 =+4.89 nNaBH4 or LiAlH4: 所得亮氨醇的比旋为 D20 =+1.221.23 n 结果：产物中痕量的左旋杂质，因其比旋 大而导致了错误的比旋值 NMR法 n在手性溶剂或手性溶剂化剂中测定NMR 基于底物和用于分析的手性环境间的非对 应性的相互作用 n用手性位移试剂测定NMR 镧系金属络合物可视为弱的Lewis酸，在非极性 溶剂中能够和Lewis碱，特别是那些含有孤对电子 的碱，如酰胺、胺、酯、酮和亚砜结合。p14 n用于NMR分析的手性衍生化试剂 n用于NMR分析的手性衍生化试剂p15 手性衍生化试剂是一种对映体纯 的试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，后者可用NMR谱识别 使用手性柱的色谱法 测定对映体过量值，以HPLC和GC为基础的 方法已证实为最可靠。它的基础是手性物 质的对映体的直接和间接的完全分离，即 应用手性环境，无需将对映体混合物转化 成衍生物。 现在，对映体在非外消旋的手性固定相上 的直接分离已被广泛应用于对映体组成测 定。 1.气相色谱 n特点：灵敏，不受痕量杂质的影响，快捷 而又便于操作。 n固定相：含有高对映纯的拆分辅助剂 n原理：基于分子缔合导致充分的手性识别 ，因而产生对映体拆分。 要分析的对映体与固定相发生快速和可逆 的非对映性的相互作用，因此可以不同的 速度被洗脱下来(以保留时间tR表示）。 通过氢键的对映体拆分 用于GC的光学活性固定相的基本结构 通过手性金属螯合的对映体拆分 手性金属螯合物用于配体GC的对映体拆分 消旋体 R S R S Figure S5. The analytical spectrum of the asymmetric hydrogenation product catalyzed by rhodium- ferrocene-CF3 68 98.5% e.e. 液相色谱方法 n用气相色谱法分析仅限于挥发性的和 热稳定的化合物，其局限性可通过手 性固定相或移动相的HPLC得到补充。 n常用手性色谱柱有十几种，代表： OD柱，OA柱，OD-H柱，OB柱等等 n手性柱的价格十分昂贵 消旋体 S R Figure S11. The asymmetric oxidation of sulfides catalyzed by (S)-BINOL/Ti(OiPr)4 /H2O/ (TBHP) system 99.9% S 3.带有对映选择性作用的电解质的毛细管电 泳（CE) n电泳：在电场的作用下带电化合物在凝胶或缓 冲溶液中的运动。最初是作为生物大分子的分 析和纯化而发展起来的微量分析技术 n原理：对映体混合物与手性选择剂形成暂时的 非对映体络合物，在电场的作用下，以实现分 离的目的。驱动力来自电渗和电泳作用。 n由非对映体不同的空间取向或他们的特定的分 子内相互作用而引起的不同有效电荷灵敏度。 n在电泳中不使用移动相，而是对映体在对 映选择性(含有选择剂）的支持电解质中以 不同的速度移动。 n这个方法灵敏度极高而且快捷，并且能够 分析飞（10-15）摩尔浓度的样品。 n优势：高度的峰效率：即使在分离因子极 低的情况下，也能达到各峰之间的基线分 离。 3.带有对映选择性作用的电解质的毛细管电 泳（CE) GC、HPLC、CE分析法的选择 n一般要分离的化合物具有低沸点（例如低于 260C），或他们可被转化为低沸点化合物，并 在分析过程中不发生外消旋化作用，他们就可以 用GC来分析。在GC分析中，洗脱化合物的温度越 低，手性分离成功的机会就越多。 n如果化合物沸点高，或化合物又分解或外消旋化 的倾向，可选用HPLC 来进行分离。 nCE对于带电荷化合物或高分子量样品分析较为适 合 绝对构型的测定 nX-射线衍射法：化合物单晶的测定。 n手性光学法(chiroptical):圆二色（ CD,chiral dicroism) n化学相关法：将预测化合物转化为另一个 构型已知的化合物，然后从他们相应的气 相或液相行为推导出绝对构型。 nOverhauser 核效应（NOE) Amin