普通化学无菌原料药车间厂房净化空调系统验证报告.docVIP

xxxx药业股份有限公司gmp文件 验证报告 普通化学无菌原料药车间厂房净化空调系统验证报告 方案编号： 文件类别:技术起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日 xxxx药业股份有限公司目录1、 概述 32、 验证目的 43、 验证范围 44、 职责 45、 验证相关文件 56、 验证内容 67、 异常情况处理程序 17 8、日常监测项目及监测周期18验证结论及评价报告 30 验证报告批准书 311. 概述原料（205）车间生产车间位于生产区中北部，东邻原料（202）车间，西临原料合成（101）车间，其南面为冻干（501）车间和粉针（301）车间。车间北部为仓库，四周设有物流通道，通道为混凝土硬路面。原料（205）车间生产厂房为一层框架结构，抗震设防烈度为7度。按现行药品生产质量管理规范（1998年修订版）要求，原料药车间洁净级别分为三个等级，即：百级垂直层流区用于药粉的分装及灭菌后的铝桶、桶盖等的暴露工序；万级无菌区-百级层流背景区；万级辅助区用于工器具的清洗等工序；十万级区用于药液的浓配，铝桶的粗洗等工序。原料（205）车间总面积1800m2，空气净化区面积640.8m2。洁净区划分为万级辅助区、万级无菌区（局部百级层流）、10万级洁净区。其中万级辅助区面积124.5m2 ，万级无菌区面积228.5m2，其中局部百级层流面积为17 m2，10万级洁净区面积为287.8m2。不同洁净区域采用各自独立的空调净化系统。原料（205）车间空调系统由万级、万级辅助区和十万级空调系统组成,是按照gmp要求设计、制造、安装的。机组集中安装在空调机房，机组设有蒸汽加热、加湿，冷冻水表冷及除湿，能够调节洁净房间的温湿度；万级空调设计风量为12000 m3/小时和25000 m3/小时，该系统覆盖11个房间；万级辅助区空调设计风量为15000 m3/小时，该系统覆盖12个房间；十万级空调设计风量 25000m3，/小时，该系统覆盖 20个房间。送风口类型：s1500m3/h设计风量，风口面积320320mm2；s21000m3/h设计风量，风口面积484484mm2；s31500m3/h设计风量，风口面积630630mm2；s43000m3/h设计风量，风口面积6301260mm2；s52500m3/h设计风量，风口面积630960mm2；sb百级层流厂房按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。洁净区墙体围护用彩钢板建成，墙体表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面、墙壁与墙壁、墙壁与顶棚的交界处均为弧形，能够减少灰尘积聚和便于清洁。洁净区地面采用环氧树脂自流坪，平整光洁，耐消毒，易清洁。洁净室(区)内各种管道采用不锈钢管道，风口以及其他公用设施，在使用中不易聚集灰尘，避免了出现不易清洁的部位。洁净室(区)照明采用吸顶式洁净灯，不易聚集灰尘。主要工作室的照度不低于300勒克斯，厂房有应急照明设施。空气经过初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器三级净化进入洁净室(区)。万级无菌区内药品、内包装材料暴露区域均有层流保护，层流罩风速不低于0.35m/s。洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均密封良好。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差大于10帕，并装有微压差计指示压差。洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。温度控制在1826，相对湿度控制在45%65%。万级无菌区内不设水池和地漏，需清洁的工器具、卫生洁具由传递窗传出，在万级辅助区清洗间清洗后经双扉灭菌设施灭菌后进入。万级辅助区、十万级洁净室(区)内安装的水池、地漏s形水封良好，不会对药品产生污染。称量间安装有捕尘罩，能够防止称量操作时粉尘的扩散，避免了交叉污染。不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，有防止交叉污染的措施。厂房人员通道、物料通道等有防止昆虫和其他动物进入车间挡鼠板、诱蚊灯等设施，能够避免动物及昆虫进入控制区。2. 验证目的检查并确认厂房设施及空调净化系统（即hvac系统）符合洁净厂房设计规范和gmp要求。确认空调系统的安装符合要求，运行平稳、可靠。确认车间各净化区域内的操作间的温度、相对湿度、洁净度符合所制定的相应标准要求。相关的管理文件、标准操作规程和维护保养规程制定合理，具有可操作性，能够正确指导空调净化系统的使用和维护。通过对停电后规定时间内万级无菌区洁净度的监测，确认异常停电后的处理措施，为以后生产作业提供指导。3. 验证范围本验证方案适用于本公司无菌原料（205）车间厂房及洁净hvac系统的验证。4. 职责4. 职责4.1 验证领导委员会4.1.1 负责验证方案及报告的批准。4.1.2 负责验证的工作协调，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。4.2验证小组4.2.1 负责验证方案的起草及实施。4.2.2负责收集各项验证、试验记录。4.2.3 负责验证数据及结果的审核。4.2.4负责hvac系统日常监测项目及验证周期的确认。4.3 工程部4.3.1 负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。4.3.2 负责提供hvac系统详细资料及相关sop。4.3.3负责仪器、仪表的校验结果检查。4.3.4负责hvac系统的操作、清洗和维护保养。4.4 质管部4.5.1 负责验证方案的审核。4.5.2 负责验证过程中车间照度、房间温湿度、尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌等项目数据的采集与评价。4.6 生产车间4.6.1 负责洁净厂房的清洁、消毒。4.6.2 负责配合工程部完成验证工作。4.7验证小组部门姓名验证小组组长工 程 部生 产 部质 管 部5. 验证相关文件文件名称存放地点 生产车间施工图 生产车间竣工图机房平面布置图车间工艺布局及洁净等级平面图空调机组组合图空调净化机组说明书空调净化机组合格证管道和部件材质及检测报告空调设备调试报告风管制作清洁记录风管漏光检查记录空调机组操作规程尘埃粒子测定操作规程沉降菌测定操作规程浮游菌测定操作规程微生物限度检查操作规程空调净化系统维护保养规程洁净区消毒操作规程6.验证内容6.1 安装确认安装确认是对已安装的设备的规格、安装条件、安装过程及安装后进行确认，目的是证实hvac系统和辅助设施安装符合要求、设备开箱验收合格、技术资料齐全、安装条件及安装过程符合设计规范要求。6.1.1仪器、仪表校验情况。hvac系统及检测用仪器、仪表校验记录仪器仪表名称数量确认标准校验结果温湿度巡检仪已校验且在有效期之内温湿度计已校验且在有效期之内热球式电风速计已校验且在有效期之内普通声级计已校验且在有效期之内生化培养箱温度表已校验且在有效期之内照度计已校验且在有效期之内尘埃粒子计数器已校验且在有效期之内压力表已校验且在有效期之内结论：确认人： 日期：6.1.2其它设施安装测试确认6. 1.2.1压差计安装确认：（确认结果见附表1）洁净区洁净度不同的区域之间安装有微压差计，安装符合要求。房间编号房间名称相对区域压差计型号确认结果结论：确认人： 日期： 6.1.2.2 照明灯具确认：采用适于洁净室照明使用的灯具为吸顶式洁净灯，与顶棚连接处用胶密封；能做到不积尘、易清洁。（确认结果见附表1）确认结论：确认人： 日期： 6.1.3照度测定确认：使用仪器：照度计标准：洁净区主要工作室照明度应达到300勒克斯；（检测结果见附表2） 确认结论：确认人： 日期： 6.1.4紫外灯安装确认（确认结果见附表3）紫外灯已按设计要求安装。确认结论：确认人： 日期： 6.1.5电力供应系统由本公司配电室供电，能保证生产用电。确认结论：确认人： 日期： 6.1.6 防火：洁净区外设有消火栓，墙体和顶棚采用彩钢板制做并装有烟感报警器，具有良好的防火性能；现运行完好。 确认结论：确认人： 日期： 6.1.7安全：在安全门出口处设有应急灯，设有应急时砸碎玻璃的不锈钢管，安全通道无障碍物。确认结论：确认人： 日期： 6.1.3空气处理设备（空调器）的安装确认空气处理设备的安装确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范，检查的项目有：确认项目确认标准检查情况万级区万级区万级辅助区十万级区设备资料设计图纸及说明书齐全箱体结构及检修门无变形、无裂缝、密封良好电源380v，50hz三相五线初、中效过滤器无纺布滤袋、完好无损 表冷器有合格证及压力容器质量证明加热盘管有合格证及压力容器质量证明冷冻水、蒸汽、加湿器管道连接正确、无泄漏表冷器冷凝水排放管有s形弯，水封良好，空气不倒流初、中效过滤器压差计连接正确，指针归零控制系统完好确认结论：确认人： 日期： 6.1.4风管材质及风管的安装确认确认项目确认标准检查情况风管材料及保温材料风管采用镀锌铁皮制作；采用阻燃pf材料保温；包扎完好。风管连接有防火阀及电动止回阀风管密封性检查接头连接良好、无漏风 确认结论：确认人： 日期： 6.1.5 风管及空调设备清洁的确认风管及空调设备清洁确认应在安装过程中完成。hvac系统通风管道吊装前，先用干净的抹布将风管内壁灰尘清理干净，并在风管两端用纸或塑料膜封住，等待吊装。风机开启后，运行不少于24小时，对风管进行吹扫，最后再安装末端的高效过滤器。操作及评价确认记录见施工现场监督报告。评价结论：确认人： 日期： 6.1.6 高效过滤器检漏试验进行高效过滤器检漏试验的目的是通过检测高效过滤器的泄漏量，发现高效过滤器及其安装过程中存在的缺陷，以便采取补救措施。此项工作在净化空调系统运行半小时后进行。6.1.6.1测试部位：过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和静压箱框架之间；静压箱和顶棚之间。6.1.6.2测试仪器：尘埃粒子计数器6.1.6.3测试方法如下： （1）在高效过滤器的正下方，以尘埃粒子计数器的采样头扫描过滤器的出风侧。采样头离过滤器距离约3cm，沿过滤器边框四周检查，后沿内边框等距巡检，扫描速度应低于5cm/秒。（如下图） （2）当计数器读数突然增大时，表明泄漏量超标，需要修补或更换。 （3）用环氧树脂硅胶堵漏或紧固螺栓后，再进行扫描巡检。（检测结果见附表4）评价结论： 评价人： 日期：6.2 hvac系统的运行确认hvac系统的运行确认是为证明hvac系统能否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。运行确认期间，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的除湿、除尘排风系统也必须开启，以利于空气平衡及调节不同洁净等级区域间的压差。运行确认的主要内容有：空调设备的测试、高效过滤器的风速及风量洁净室的换气次数、不同洁净度区域的压差是否符合要求。6.2.1空调系统的运行测试项目确认标准检查情况万级区万级区万级辅助区十万级区冷水机组运行情况运行平稳，无异常响声冷却水压力、温度压力0.2mpa水温32空调箱风机转向应与箭头指示一致冷却塔风机转动方向应与箭头指示一致排风机转动方向应与箭头指示一致冷冻水压力、温度压力0.2mpa水温7蒸汽压力0.4mpa空调箱风机电机电压、电流。380v；20-80a初效过滤器压差计指针可归零，压差平稳中效过滤器压差计指针可归零，压差平稳加热、加湿、降温、除湿阀门手柄转动灵活、能手动调节各参数达到标准要求，确认结论：确认人： 日期：6.2.2 高效过滤器和层流罩风速测定测试仪器：热球式风速仪测试方法如下：对于安装有高效过滤器的风口，按最少测点数不少于6点均匀布置检测点（如下图），用风速仪在过滤器表面5厘米处测定风速。层流罩风速的测定：打开层流罩使其正常运行，按最少测点数不少于6点均匀布置测点，用风速仪在过滤器表面5厘米处测定风速。 a b cd e f 可接受标准：乱流洁净室实测平均风速应符合换气次数要求。 100级层流出口处的风速应为0.4520m/s（即：0.350.54 m/s）。（检测结果见附表5）评价结论： 评价人： 日期： 6.2.3空气平衡空气平衡测试内容包括：风量测定及换气次数计算、房间静压差、温、湿度测试等。6.2.3.1 风量测定和换气次数的计算根据6.2.2测得的风速，按下式计算平均风速和送风口的风量:送风口平均风速= 各测量点风速之和/测量点数送风口风量(m3/h)=平均风速（m/s）风口通风面积(m2)3600换气次数n=送风口风量(m3/h)/房间面积（m2）房间高度（m）可接受标准： 十万级洁净（区）室换气次数应不小于15次/小时，万级洁净（区）室换气次数应不小于25次/小时。（测试结果见附表5）评价结论： 评价人： 日期：6.2.3.2 房间静压差测定在风量测定后进行房间静压差测定的目的是查明洁净区和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。测试仪表：微压差表。测定方法如下：将微差压表安装在墙壁上，可随时观察压力变化情况，并读数记录。洁净区所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间。测试时所有的空调系统应处于连续的运行状态，测试状态应固定。可接受标准：空气洁净度级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5pa；空气洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压；洁净区（室）与室外大气的静压差应大于10pa。根据测定结果调整空调系统，使各房间静压差符合设计标准要求。（测量结果见附表6）评价结论： 评价人： 日期：6.2.3.4 房间温、湿度测定进行房间温、湿度测定的目的是确认hvac系统具有将净洁净厂房温度、相对湿度控制在设计要求范围内的能力。温、湿度测定应在风量风压调整后进行。测试仪器：温湿度计测点分布：温度、相对湿度的测点应放在净化空调送风管、回风管，监测送风和回风温度、相对湿度，从而控制洁净区各操作间的温度、相对湿度。测定方法如下：（1）温湿度计在测试前应经校验合格。（2）测试前，hvac系统连续运行0.5小时以上，所有照明设施也应在测试前0.5小时全部打开。（3）监测记录频率： 1次/4小时，共检测3次。可接受标准：洁净室温度应控制在1826，相对湿度控制在4565。温度、相对湿度监测及评价结果记录于温湿度记录。（检测结果见附表7）评价结论： 评价人： 日期： 6.3 性能确认在按“洁净区清洁消毒规程”对各工作间清洁消毒后，对洁净区空气中尘埃粒子数和微生物数进行测定，以便及时发现问题，解决问题，为保持压差及洁净区消毒方法的进一步改进提供依据，为最终的环境评价做准备。6.3.1尘埃粒子的测定：测定仪器：尘埃粒子计数器测试状态：静态测试，洁净室内测试人员不得多于2人。测定方法：按洁净区（室）尘埃粒子检测程序进行测定。对于层流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于10分钟后开始；对于非单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30分钟后开始；检测时根据房间大小确定取样点数，一般每个房间取样点不少于两个，最少采样点数见下表。采样点布置规则如图1所示。尘埃粒子测定最少采样点面积（m2）洁 净 度 级 别10010，000100，0001023221020422204082240100164210020040103表中的面积对于100级层流指高效过滤器面积，对于紊乱流洁净室指洁净室面积a* *b a bc d a b c d e f 图 1测试要求：采样点一般在离地0.8米高度的水平面上均匀布置；不论多小的洁净室（区），采样点数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每次最小采样量见下表：洁净度级别采样量（l/次）0.5um5um100566100002838510000028385结果评定：每个采样点的平均粒子浓度不高于规定的级别界限。（检测结果见附表8）6.3.2微生物测定6.3.2.1浮游菌测定测定仪器：浮游菌采样器、生化培养箱、培养皿150mm15mm。测试状态：静态测试，被测洁净室（区）已消毒，浮游菌采样器等测试仪器应随车间一起消毒，测试人员穿着适合的工作服，洁净室内测试人员不得多于2人。测定方法：按洁净区（室）浮游菌检测规程进行测定。检测后将平皿盖上，在3035的条件下培养48小时后计数。测试时间：对于层流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于10分钟后开始；对于非单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30分钟后开始；检测时根据房间大小确定取样点数，一般每个房间取样点不少于两个，最少采样点数见下表。可在药物敞开口处（区）设测点，采样点的布置规则见图.1浮游菌测定最少采样点面积（m2）洁 净 度 级 别10010，000100，000验证监测验证监测验证监测102312121020422122040832124010016441210020040103表中的面积对于100级层流指高效过滤器面积，对于紊乱流洁净室指洁净室面积a* *b a bc d a b c d e f 图 1每个采样点采样一次，每次最小采样量见下表：洁净度级别采样量（l/次）日常监测环境验证10060010001000040050010000050100结果评定：每个测点的浮游菌平均浓度必须低于该洁净级别评定标准中细菌浓度的界限。若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，则重新消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。（检测结果见附表9）6.3.2.2沉降菌的测定测定仪器：高压消毒锅、生化培养箱、培养皿90mm15mm。测试状态：静态测试，被测洁净室（区）已消毒，测试人员穿着适合的工作服，洁净室内测试人员不得多于2人。测定方法：按洁净区（室）沉降菌检测规程进行测定。检测后将平皿盖上，在3035的条件下培养48小时后计数。测试时间：对于层流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于10分钟后开始；对于非单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30分钟后开始；采样点数目及其布置：沉降菌检测最少采样点数见下表。在满足最少测点的同时还宜满足最少培养皿数。可在药物敞开口处（区）等关键区域增加采样点，采样点的布置规则见图.1沉降菌测定最少采样点面积（m2）洁 净 度 级 别10010，000100，0001023221020422204082240100164210020040103表中的面积对于100级层流指高效过滤器面积，对于紊乱流洁净室指洁净室面积最少培养皿数洁净级别所需90mm培养皿数（以沉降0.5h计）。100141000021000002a* *b a bc d a b c d e f 图 1结果评定：每个测点的沉降菌平均数必须低于该洁净级别评定标准中细菌数。若某洁净室（区）的沉降菌平均数超过评定标准，则重新消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。（检测结果见附表10）6.3.3可接收标准:洁净室(区)空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010评价结论： 评价人： 日期：6.4异常停电后万级无菌区洁净度维持时限确认。依据空调系统停止运行10分钟、20分钟、30分钟后尘埃粒子、沉降菌或浮游菌的检测结果，确认空调净化系统停止运行后万级无菌室洁净度维持时间，为以后生产过程中出现异常停电时提供偏差处理依据。6.4.1评价标准：万级无菌区尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌数在规定时限内符合标准6.4.2验证过程：空调净化系统性能验证工作结束后，空调净化系统继续运行，尘埃粒子检测人员、沉降菌或浮游菌检测人员严格按更衣程序穿着经灭菌且在有效期内的无菌服进入无菌区，将尘埃粒子计数器、沉降菌或浮游菌检测仪做好检测准备。通知空调工依次关闭排风系统、10万级空调系统、万级辅助区空调系统、万级无菌区空调系统。分别在万级无菌区空调系统停止运行后10分钟、20分钟、30分钟进行检测尘埃粒子数、沉降菌或浮游菌数，6个检测点应均匀分布在无菌万级区内。（检测结果见附表11）评价结论： 评价人： 日期： 7、 异常情况处理程序hvac系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作规程、维护保养规程、检测规程和质量标准进行操作和判定。出现个别项目不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：7.1 待系统稳定后，重新检测。7.2若某洁净室（区）的浮游菌浓度、沉降菌平均数超过评定标准，则重新消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。7.3 若属系统运行方面的原因，必要时报验证小组，调整系统运行参数或对系统进行处理。8、日常监测项目及检测周期确定工程部起草了仪器标准操作规程和维护保养规程。验证小组收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，对验证结果进行综合评审，做出验证结论，确认hvac系统日常监测程序及验证周期如下：沉降菌监测周期：百级、万级洁净区每日一次，十万级洁净区每周一次；浮游菌监测周期：百级、万级每月一次，十万级洁净区每季度一次；尘埃粒子监测周期：百级、万级洁净区每月一次，十万级洁净区每季度一次，在长期停产、系统大修后或更换高效过滤器后进行尘埃粒子监测。 确认人： 日期：附表 1：照明灯具安装确认记录房间编号房间名称安装位置安装方法安装数量确认人：复核人：日期：附表2房间编号房间名称测 点照度标准（lx）平均照度（lx）12345照明度测定记录确认人： 复核人： 日期：附表3紫外灯确认记录房间 编号房间名称房间面积m2安装 位置安装 方法安装 数量功率w确认结果确认人： 复核人： 日期：附件 4高效过滤器检漏记录房间编号过滤器编号过滤器状况房间编号过滤器编号过滤器状况房间编号过滤器编号过滤器状况029k1s1-01050k1s4-01069k3s1-02030k1s1-02k1s4-02070k3s2-05031k1s2-01051k1s5-01071k3s2-06032k1s3-01k1s5-02072k3s3-01034k1s1-03053k2s1-01k3s3-02035k1s1-04054k2s2-01073k4s2-01037k1s2-02055k2s3-01k4s2-02k1s2-03057k2s1-02k4s5-01k1s2-04058k2s2-02074k3s1-03k1s3-02060k2s2-03075k3s1-04038k1s1-05061k2s2-04076k4s2-03039k1s1-06k2s2-05077k4s4-0104