支气管哮喘治疗新进展.ppt

支气管哮喘治疗进展支气管哮喘治疗进展 江苏省人民医院江苏省人民医院 呼吸科呼吸科 南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 黄 茂 n支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。 平喘药物是治疗哮喘的主要方法。 ngina 将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮 喘的认识，也转变了哮喘治疗的策略。 n近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方 法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新 的的抗炎或平喘药物，提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。 为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供了可能。 （一）早期干预疗法 （二）靶位治疗 （三）联合治疗 （四）同一个气道同一种疾病 （五）特异性免疫治疗（sit） （六）可调节维持剂量和固定剂量疗法 （七）以完全控制为目标的治疗新概念 （八）中西医结合防治哮喘 （九）对哮喘患者的管理与教育 （一）早期干预疗法 支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。 支气管哮喘患者早期（甚至在9岁以前）即可引起 fev1/fvc比值的降低和气道重塑（airway remodeling） 有必要对哮喘进行早期干预！ 症状 肺功能受损 气道高反应性 平滑肌收缩、气道阻塞 气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出） 引起慢性气道炎症的危险因素 哮 喘 发 病 金 字 塔 气道炎症是所有类型哮喘 的共同病理基础 是气道高反应性 和临床症状的基础 有效治疗气道慢性炎症，有效治疗气道慢性炎症， 扩张支气管，缓解症状扩张支气管，缓解症状 n start 临床研究结果显示： 吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘 的控制，并可使给予支气管扩张剂后的fev1获得部分但具 有显著性的改善。 n 7241名年龄在566岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者 ，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3 年。试验结束时，治疗组中的12.5%和对照组中的23.6%的 受试患者需要另外吸入激素。 n研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控 制哮喘症状和急性加重 n但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善作用是 有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受 损有关（气道重塑塑）。 barnes pj 慢 性 炎 症 结 构 改 变 急性炎症 发作 激素疗 效反应 时间 短效2激动剂 全身激素 吸入型激素 吸入激素长效 2激动剂茶 碱 哮喘炎症发展过程 acute on chronic inflammation （二）靶位治疗（targeted therapy） 1、白三烯拮抗剂： 具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。 与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。 可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动 性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。 安全（特别是对幼儿）, 且比吸入给药依从性好。 n英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘， 即虽经吸入激素与laba的联合治疗仍有症状的哮喘患者。 n2项近年的研究比较了中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基 础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或laba（沙美特罗）后 的结果，发现两组疗效无显著性差异。 经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中20.1%发 生哮喘加重，而加用laba组患者中19.1%发生哮喘加重11。 n白三烯拮抗剂的抗炎作用比laba明显，而laba改善肺功能 的作用比白三烯拮抗剂强。 2、单克隆抗体（抗ige抗体） n约半数以上的支气管哮喘与ige介导的i型变态反应有关， omalazumab/xolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经 有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。 n一项由405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清ige增 高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期28周的随机双盲、 安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重明 显少于对照组，而生活质量问卷明显好于对照组。 n一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象，每4周 给予omalazumab一次，疗程12个月。 n结果显示，与标准疗法相比，omalazumab可显著改善哮喘 恶化次数和肺功能，减少症状积分。 noba等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院5次或 住院时间20天的患者，给予该药治疗可以节省费用。 3、血栓烷a2受体拮抗剂 n血栓烷a2（txa2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、 渗出增加、气道高反应性增高等。 n塞曲司特（seratrodast ）是txa2受体拮抗剂， 日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产 n对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。 n适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/d，晚饭后服用。 冷空气、炎症、致敏物质 5-hpete pgg2 ltc4pgd2pgf2txa2 ltd4 cyslt1受体 产生细胞 效应细胞 花生四烯酸 tp受体 塞曲司特作用机制 塞曲司特作用 n抑制支气管收缩 n降低气道高反应 n拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘 n抑制血栓素a2 、paf、lt引起的支气管收缩 n显著减低痰液中ecp的浓度 塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较 n试验结果 症状体征改善率相似 肺功能改善率相似 总体疗效相似 不良反应发生率相似 n结论 塞曲司特可使哮喘得到很好控制 塞曲司特的特点 n有效增强激素抗炎作用 n有效降低哮喘咳嗽咳痰 n降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件 第一个疗效好副作用低的txa2受体拮抗剂 4、抗il-5抗体： nflood-page等人对24名特应性哮喘患者，用抗il-5抗体直 接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着tgfb-1的 降低，细胞外基质蛋白tenascin、lumican和procollagen 等在基底膜上的沉积明显减少5。 n动物实验也证实了这一结果。 n但临床研究尚未证明抗il-5抗体治疗哮喘有效。 5、其他 nadam33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复 上皮损伤，可能通过上皮间充质细胞的信息交流引起该基因产物 过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生 发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。 n新近对2受体和白三烯c4合成酶遗传多态性的研究可望为哮喘病的 治疗提供新的思路。 未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。 （三）联合疗法 n吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着 吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢，而不良 反应的增加明显，即疗效/不良反应比值降低。 n另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状， 影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础的 联合疗法。 气道炎症 炎症细胞数量增多 粘膜水肿 支气管高反应性 气道分泌增多 上皮损伤 adapted from bousquet et al. am j respir crit care med. 2000;161:1720-1745. 哮喘的病理生理学 平滑肌 功能障碍 支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 哮喘治疗药物细胞水平的作用 抗原 病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾 肥大细胞 支气管痉挛 血浆渗出 感觉神经激活 laba 病毒? 气道高反应性 巨噬细胞嗜酸性细胞 t-淋巴细胞 吸入激素 barnes nice 2001 激素对2-肾上腺素受体的作用 2-受体基因 细胞核 gregregre mrna 布地奈德2-肾上腺素受体 糖皮质激素受体 modified from p j barnes erj 2002; 19:182-191 长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用 n激活gr，通过： gr从细胞液移位到细胞核内 增加gr结合至糖皮质激素反应元件(gre)的活性 n诱导gr依赖蛋白 roth et al, erj 2000 roth et al, ajrccm 2001 长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用 细胞核 gregregre mrna 布地奈德 2-肾上腺素受体 糖皮质激素受体 蛋白 福莫特罗 pka cyclic amp + mapk 激素敏感性基因 modified from p j barnes erj 2002; 19:182-191 推荐的每日控制用药 吸入皮质激素 n二丙酸倍氯米松(bdp) n布地奈德(bud) n丙酸氟替卡松(fp) 吸入长效2激动剂 n福莫特罗(formoterol) n沙美特罗(salmeterol) 吸入长效2受体激动剂（简称laba）与吸入激素 联合治疗中重度持续性哮喘取得了较好的临床效果： （1）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素 的潜在全身不良反应； （2）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性； （3）可以显著减少哮喘的急性加重次数8。 吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱 n对8个随机对照实验荟萃分析 n涉及1330名哮喘病人 n吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g bd (n = 661) 或 茶碱150 mg bd (n = 669) n用药时间均超过2周 davies, respir med, 1998 -20 0 20 40 茶碱 沙美特罗 清晨pef 沙美特罗 茶碱 0 0.5 1.0 1.5 1.67 不良反应危险比 吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱 荟萃分析 davies, respir med, 1998 busse, j allergy clin immunol, 1999 10 20 30 40 01234 时间 (周) * * * * 沙美特罗50 g bd + ics扎鲁司特 20 mg bd + ics * p 2次/月1次/周 但预计值的60% 30% 1次/周 每日有症状 每日应用2激动剂 发作时影响活动 三级 中度持续 预计值的60% 变异率30% 频繁连续有症状 体力活动受限 四级 严重持续 pef/fev1夜间症状白天症状 46 重度持续重度持续重度持续重度持续 重度持续重度持续中度持续中度持续 重度持续中度持续轻度持续轻度持续 中度持续轻度持续间歇发作间歇发作 严重程度分 级 中度持续轻度持续间歇发作 病人症状及目前 治疗的肺功能 原设定的治疗级别 治疗期间（已用药） 哮喘病情严重程度分级诊断标准 哮喘控制等级 临床特征 控 制 （满足以下各点） 部分控制 （1周出现以下任何一 项） 未控制 白天症状无（2次/周）每周2次 出现3项 部分控制的表现 活动受限无任何1次 夜间症状/憋醒无任何1次 需要急救治疗/缓 解药物治疗 无（2次/周）每周2次 肺功能（pef或 fev1）* 正常 80%预计值或个人最佳 值（若已知） 哮喘发作无每年1次*任何1周有1次* * 出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价 *任何1周出现1次哮喘发作，表明这周的哮喘没有得到控制 *肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。 通过治疗达到哮喘控制 评估哮喘控制 监测维持哮喘控制 评估、治疗和监测哮喘 “哮喘控制测验（asthma control test，act） n为门诊医生和哮喘患者能更方便地判断其是否已经达到完 全控制或尚未得到控制，act通过对5个简短问题的回答， 即可判断其是否已达到哮喘控制。 nact的推广将有助于这种以完全控制为目标的哮喘治疗新策 略的施行。 中西医结合防治哮喘 祖国医学治疗哮喘的原则 n祖国医学认为，“急则治标、缓则治本”，“未病先防、既病防 变”，“治咳喘不离乎肺却不止于肺”，“发时治肺、平时治肾” n中医着眼于整体辨证论治，充分重视发挥人体潜能，采用扶 正固本治则，如成人以补肾为主，儿童以健脾为主，往往能 同时影响哮喘病程中变态反应和非变态反应的主要环节 n王孟清等：截哮口服液 n陈可静等：治风化痰平哮方 n李明华等：金纳康 n孔令芬等：益气补肾活血 n林琳等： 止喘胶囊 n郑健等： 喘通康 n王志英等：平喘口服液 n徐立然等：蝉贝贝咳喘平 n董竞成等：银杏内酯类合成物f n钱桂生等/张祖贻等：雷公藤多甙 我科中西医结合防治哮喘的科研工作 近年来,我科应用三氧化二砷、亚硒酸钠和雷公藤多甙治疗难 治性哮喘取得了显著疗效，未发现明显的肝肾毒性和骨髓抑制 作用，并深入研究了它们对nf-b、nfat1、stat-1和gata-3等 信号转导通路的影响作用及其机制。 中西医结合,走具有中国特色的哮喘防治之路,是一条希望 之路,也是我们大家肩负的重任! ngina 哮喘治疗的目标:是达到并维持哮喘临床控 制,大部分的患者是可以实现这一目标的! nats2007/ers2008: 西欧 亚太 临床控制: 10 % 1.9 % 部分控制: 40 % 50.7% 未控制: 50 % 47.6% 正确掌握使用各种定量雾化吸入器的技术 根据病情程度，医患双方共同制订初步治疗方案 认识哮喘加重恶化的征象，知道此时应采取的相应行动 知道什么情况下应去医院就诊或急诊 了解心理因素在发病和治疗中的作用 教育应个体化，循序渐进 医生的教育和提高是进行哮