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肝性脑病的诊断与治疗 2013-07-18 一、肝性脑病的定义 n肝性脑病（hepatic encephalophy，he）是在各种急慢 性及终末期肝病的基础上出现的以代谢紊乱为主要特征 的一系列神经、精神、功能失调综合征。临床表现为智 力、认知、情感、行为举止和精细运动方面的改变。 nhe是由于急性或慢性肝细胞功能衰竭或广泛门-体静脉分 流所并发的大脑功能障碍，表现为神经和精神系异常症 状和体征。 我国肝功能衰竭病因学特点 v乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（ hbv+hav、hbv+hev、hbv+cmv） v药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨 关节药、增生疾病药、抗风湿药、减肥药等） v感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症 v肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活 v随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高 v年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病 v各种手术后并发症 二、肝性脑病的命名和分类 肝性脑病（he）临床分类 类型 定义 a型 急性肝衰竭相关he b型 门-体分流相关he，无内在肝细胞疾病 c型 与肝硬化及门脉高压和（或）门-体分流相关he 亚型 发作性he 诱因型he 自发型（无明显诱因） 复发型 持续性he 轻型 重型 治疗依赖型 轻微he he分类简易记忆法：a（acute，急性)；b（bypass，旁路）；c（cirrhosis，肝硬化） 显性he 三、肝性脑病的分期（级） n一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常。 n二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向 力和理解力减退，睡眠倒错。踝阵挛、babinski征、扑翼样震颤阳 性。 n三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，昏睡状态，但可以唤醒 。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。 n四期（昏迷期）：神志完全丧失，各种反射消失，肌张力降低， 瞳孔常散大，可出现换气过度。脑电图明显异常。 四、肝性脑病的病因及诱因 n各种严重的急性和慢性肝病均可并发肝性脑病。 n急性肝病时he的病因是由于大量的肝细胞坏死，常见病 因为病毒、药物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝细胞 变性，如妊娠脂肪肝、reye综合征等。 n慢性he的发病与广泛的门-体静脉分流有关。 n肝脏被恶性肿瘤细胞广泛浸润时也可导致he。 n氨的产生、吸收增加 蛋白摄入过多，消化道出血，感染，便秘 n低血容量 利尿，出血，大量放腹水，腹泻及呕吐 n门体分流 手术分流（tips） n血管阻塞 门静脉或肝静脉血栓 n药物 苯二氮类 四、肝性脑病的病因及诱因 发病机制 氨中毒学说 假神经递质学说（1971年，parkes, fischer） 氨基酸代谢不平衡学说（1975年，mutno） -氨基丁酸/苯二氮卓(gaba/bz)复合体学说（1982年， schafer, jones） 胺,硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 星形胶质细胞作用和内源性阿片物质（90年代以后） 肝性脑病发病机制 肠道和体内的一些有害代谢物 进入体循环 透过血脑屏障 导致大脑功能紊乱 n对脑能量代谢的影响：能量供应不足 脑干网状结构上行激动系 统功能障碍 昏迷 n对星形胶质细胞的影响： n对兴奋性神经传导的影响：干扰神经细胞膜上的na+-k+-atp酶活性 或通过直接作用抑制神经传导 n对抑制性神经传导的影响：nh3可损害大脑皮层、丘脑、脑干、脊髓 神经的抑制性神经传导。nh3抑制cl从突触后神经元泵出，使神经 元突触后膜抑制性突触后电位丧失。 五、肝性脑病的发病机制-氨代谢异常 氨 的 代 谢 氨是机体正常代谢产物，具有毒性。 肠道氨来源于： gln在肠上皮细胞内代谢产 生及肠道细菌分解含氮物质产生。 体内的氨主要在肝合成尿素而解毒。 谷氨酰胺形式 nh3 + glugln atp adp+pi 组织细胞内产生的氨，转变成谷氨酰胺后，运输 到肝脏，再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。 生理意义： 谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输 形式。 谷氨酰胺合成酶 氨在血液中的转运形式 丙 氨 酸 形 式 生理意义：肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝脏。 氨在血液中的转运形式 谷氨酸谷氨酸的的重新生成重新生成 l-l-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶 谷氨酸谷氨酸+ + h2o - -酮戊二酮戊二 酸酸+ + nh3 nadnad（p p） + + nadnad（p p）hh 谷氨酸谷氨酸+ +丙酮酸丙酮酸 - -酮戊二酮戊二 酸酸+ + 丙氨酸 转氨酶转氨酶 在大脑中发生上述反应，大量消耗了在大脑中发生上述反应，大量消耗了 - -酮戊二酮戊二 酸和酸和nadphnadph，引起引起 中毒症状。中毒症状。 在肌肉中，可利用这一反应生成的谷氨酸的转氨基作用，生成丙在肌肉中，可利用这一反应生成的谷氨酸的转氨基作用，生成丙 氨酸，将氨转运到肝脏中去。氨酸，将氨转运到肝脏中去。 草酰乙酸 柠檬酸 异柠檬酸 a-酮戊二酸 琥珀酰 辅酶a 琥珀酸 延胡索酸 苹果酸 乙酰辅酶a 2co2 三羧酸循环过程 v为机体提供大量的能量。 v tca循环是糖、脂类、蛋白质代谢联络的枢纽。 tca循环 中间产物 脂肪酸、氨基酸 合成代谢 分解代谢产物 c2o+h2o+能量 tca循环既是物质分解代谢的组成部分，亦是物质合成的重要步 骤 ，为其他生物合成提供原料。 三羧酸循环的生物学意义 鸟 氨 酸 循 环 氨基酸 谷氨酸 谷氨酸 氨甲酰磷酸 鸟氨酸 瓜氨酸 瓜氨酸 精氨琥珀酸 鸟氨酸 精氨酸 延胡索酸 草酰乙酸氨基酸谷氨酸 -酮戊二酸 天冬氨酸 atp amp+ppi h2o 2atp+co2+nh3+h2o 2adp+pi 基质 线 粒 体 胞液 nh2-c-nh2nh2-c-nh2 oo 尿素 血氨在he的发病机制中仍占主要的地位，大多数 he的病理生理可用氨代谢异常解释。 n氨吸收增多：肠道菌群失调、细菌分解蛋白质（消 化道岀血）产氨是主要来源；患者躁动，肌肉中腺 苷酸分解产氨；少量来源于尿素（肾功能障碍、氮 质血症）被尿素酶降解； n氨清除减少：血浆氨主要在肝脏通过尿素循环产生 尿素而清除，也能与酮戊二酸结合形成谷氨酸， 谷氨酸进一步与氨结合形成谷氨酰胺。 五、肝性脑病的发病机制-氨代谢异常 五、肝性脑病的发病机制-门-体分流 nsherlock等1954年创立“门-体分流性脑病”的概念 ，迄今对理解he的发生及治疗仍具有重要参考价值 。 nhe的发生主要是来源于肠道及体内的一些有害代谢 产物，由于肝细胞大量坏死、有效肝细胞总数明显 减少，因而不能被解毒或清除，或因肝内、外的门- 体侧枝循环，有害物质绕过肝脏，不被破坏，最终 进入体循环，透过血脑屏障，导致大脑功能紊乱。 门静脉高压与侧枝循环开放 门静脉ct成像 tips 五、肝性脑病的发病机制-脑水肿 目前认为，在氨和炎性反应的共同作 用下，he患者脑组织中神经胶质细胞，尤 其是星形胶质细胞的肿胀是he发病的关键 环节。 n脑组织内无尿素合成循环。 n星型胶质细胞是大脑内惟一可以代谢氨的场所。 n脑组织过多的氨在星形胶质细胞内转化成谷氨酸、 谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆积，引起渗透压升高导 致脑水肿。 谷氨酸 星型胶质细胞内质网 谷氨酰胺合成酶 谷氨酰胺（调节渗透压，水内流） 氨 五、肝性脑病的发病机制-脑水肿 n给患sirs的肝硬化患者口服氨基酸溶液诱导出高氨血症，患者 的神经心理测试成绩变差。sirs得到控制，炎性标志物（tnf 、il21、il26）水平降至正常，即使给予口服氨基酸溶液诱导 出高氨血症，但患者的神经心理测试成绩没有变差。这提示炎 性反应和炎性细胞因子在he发病机制中发挥了重要作用。 n还有研究表明，血液中升高的tnf水平会刺激星形胶质细胞释 放il21、il26等细胞因子，而tnf、 il21、il26 都能影响血 脑屏障的完整性，tnf还能促进血氨弥散进入星形胶质细胞进 一步加重细胞肿胀。 五、肝性脑病的发病机制-炎性反应和炎性细胞因子 五、肝性脑病的发病机制-其它代谢异常 ngaba和内源性苯丙二氮类 n色氨酸和羟氨酸 n氨基酸失衡和假性神经递质 n其它神经毒性物质 锰中毒；甲硫氨酸抑制神经突触传递；硫醇类抑制 抑制na+-k+-atp酶干扰线粒体的电子传递以及抑制脑 内氨的解毒；短链脂肪酸抑制氧化磷酸化； n其它因素：低钠、低钾、低血糖、碱中毒等 n氨代谢引起星形胶质细胞肿胀 n氨代谢引起脑能量代谢障碍 n谷氨酰胺介导的氧化应激和线粒体损伤 n血脑屏障结构和功能的改变变导致脑水肿 n其他因素如感染、炎症、细胞因子、肠源性的内毒素 血症，导致体内大量的炎症介质（如il-1、il-6）和 细胞因子（如tnf-）聚集，加重he的发展。 五、肝性脑病的发病机制小结 五、肝性脑病的发病机制小结 n各种假说趋向融合 n高血氨是重要联结点 n多种因素共同作用是关键 六、肝性脑病的诊断 n显性he（ohe）：病史、临床表现（精神、行为）；west hawen分级；he计分； n轻微he（mhe）：纸笔测试、电生理测试 n血氨检测（肝硬化尤其失代偿期列为常规） n脑成像（mri、ct）：评估脑水肿，排除其它引起或加重 he的原因（如硬膜下血肿） mhe研究的意义 nmhe患者众多：肝硬化患者中46%-60%。 nmhe隐蔽性强：形似正常，无性格、行为和意识改变；但 该类患者精细动作和感知功能受损。 nmhe危害大：3年内56%的mhe发展为he。 nmhe干预效果好：贾林等应用乳果糖治疗6个月，明显改 善预后。 六、肝性脑病的诊断 严重肝病（或）广泛门体侧支循环； 精神紊乱、昏睡或昏迷； 肝性脑病的诱因； 明显肝功能损害或血氨增高； 扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值 。 对肝硬化患者进行常规的精细的心理智能试验和（或 ）电生理检测可发现亚临床肝性脑病。 七、肝性脑病的治疗 一、消除诱因 n及时控制细菌感染 n预防和治疗上消化道出血 n肝性脑病患者出现狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡、水合氯醛、度 冷丁及速效巴比妥类，可减量使用安定、东莨菪碱，非那根、扑尔 敏等可作镇静药代用。 n避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意纠正水、电解质和酸碱 平衡失调。 n避免过量蛋白质的摄入并保持大便通畅。 七、肝性脑病的治疗 二、减少肠内毒物的生成和吸收 （一）饮食 开始数日内禁食蛋白质，以碳水化合物为主要食物。神志清楚 后，可逐步增加蛋白质至4060gd。 植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多， 且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解 产酸有利于氨的排除，且有利通便。 七、肝性脑病的治疗 二、减少肠内毒物的生成和吸收 （二）清洁肠道 清除肠内积食、积血或其他含氮物质，乳果糖灌肠作为首选。 乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而 减少氨的形成和吸收（结肠内ph6，nh3弥散入血； ph 6， nh3 从血液 转至肠腔）。 （三）抑制细菌生长（肠道管理） 口服新霉素24gd，少数患者出现听力或肾功能减退，疗程应1月 。 口服甲硝唑0.2g，4次日，疗效和新霉素相同，适用于肾功能不良者 。 利福昔明1200mg/日，疗程21d，可作为治疗he的一线用药。 微生态制剂：益生菌，益生原。 “肠-肝轴”的概念和临床意义 n指肠道与肝脏在功能上存在着广泛联系并相互作用。 1. 肝脏与肠道有共同的胚胎起源-前肠； 2. 解剖上肝脏与肠道通过门静脉相互联系，门静脉中有来自肠道的细 菌产物（内、外毒素）、食物抗原以及环境毒素（氨）等； 3. 肝脏疾病与肠道疾病常同时伴发，比如肝硬化时肠粘膜受损导致细 菌移位发生sbp，短肠综合征和空回肠旁路手术患者易患脂肪肝； 4. 关注肠道可以使肝脏疾病治疗获益（治肝先治肠），反之亦然。 七、肝性脑病的治疗 三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱 （一）降氨药物 谷氨酸钾和谷氨酸钠 精氨酸 门冬氨酸-鸟氨酸有显著的降氨作用。 降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝 炎所致的急性肝性脑病无效。 （二）gababz复合受体拮抗药 氟马西尼（flumazenil）。 （三）人工肝 四、肝移植 肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法，各种顽固、严重的 肝性脑病在肝移植术后能得到显著的改善。 谷氨酸钠、谷氨酸钾仅能暂时性降低血氨，且不 易透过血脑屏障，效果差，又可造成碱血症，无 继续应用价值。精氨酸降血氨也不显著，只用于 纠正碱中毒。 七、肝性脑病的氨基酸治疗 n中华医学会重症医学分会推荐：肝硬化患者带称其能量 供给量按25-35kal/kg/d，合并营养不良可酌情增加，合 并肝性脑病应减低能量供给。可适当加用胰岛素，糖： 胰岛素=4-6g1u。能量不足部分由脂肪乳补充。 n轻度肝性脑病（度）可以直接使用标准氨基酸制剂 。 n重度肝性脑病应使用支链氨基酸。 八、肝性脑病合并低钠血症的治疗 低钠血症分类： 1. 细胞外液容量减少的低钠血症： 胃肠道丢失、过度利尿使水钠排除致血容量减少伴低钠 表现为脱水、肾前性肾功能衰竭，无浮肿、腹水。 2. 细胞外液容量增加的低钠血症（稀释性低钠血症）： 表现为浮肿、腹水、低钠。 低钠血症治疗： n不论哪种低钠血症，切忌过快纠正！否则可导致临床症 状加重，发生中枢神经系统脱髓鞘改变，患者出现四肢 麻痹，昏迷，甚至死亡。 n在评估低钠血症的时候，症状和临床判断比单纯血钠浓 度指标更重要。 八、肝性脑病合并低钠血症的治疗 低钠血症治疗： n通常认为血钠低于130mmol/l时开始治疗。 n细胞外液容量减少的低钠血症：应积极补充生理盐水和电解质 ，并去除病因（停利尿剂）。 n细胞外液容量增加的低钠血症： 1. 限制液体入量（1l/d），效果欠佳。 2. 高张钠盐，效果有限，可能加重浮肿、腹水。 3. 补充白蛋白可提高血钠浓度。 4. vaptans类药物治疗，血管加压素受体拮抗剂。 八、肝性脑病合并低钠血症的治疗 九、肝性脑病合并顽固性腹水的治疗 n顽固性腹水分类： 利尿剂抵抗性腹水限na+和利尿剂无应答 利尿剂难治性腹水发生利尿剂诱导的并发症 n发生机制： 内分泌改变水钠潴留，扩血管物质增加 循环异常有效循环量，淋巴回流障碍，肾前性缺血 低蛋白血症血浆胶体渗透压 门脉压力-基础，始动因素 顽固性腹水治疗： n腹腔大量放液（lvp）联合输注白蛋白。 腹水1l：白蛋白8g lvp5l，只推荐输注白蛋白扩容 n血钠130 mmol/l不必补充钠盐（保持）；血钠120 mmol/l 应补充钠盐，但不宜过快（中枢脱髓鞘改变）；钠正常时可以 不限水。 n尿钠排泄30 mmol/日的顽固性腹水应停止长期利尿剂治疗。 ntips不推荐用于肝衰竭、肝性脑病、合并感染者。 n腹水回输（静脉，原位）。 n肝移植 八、肝性脑病合并低钠血症的治疗 降低门脉压力增加肾脏血流 三甘氨酰基赖氨酸加压素 （特利加压素） 赖氨酸 加压素 v1受体 曲张静脉血流量减少尿量增多，肌酐下降 肝硬化出血、腹水、肝肾综合征的