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培美曲塞相关背景知识介绍培美曲塞相关背景知识介绍 南京亚东启天药业有限公司 市场部 赵冬 2011年8月 目目 录录 l非小细胞肺癌介绍 l常用肿瘤药物及对比 恐龙灭绝的真正原因 PM 2.5PM 2.5 1、PM2.5是指大气中直径小于或 等于2.5微米的颗粒物，也称为 可入肺颗粒物。 2、它的直径还不到人的头发丝粗 细的1/20。 3、虽然PM2.5只是地球大气成分 中含量很少的组分，但它对空 气质量和能见度等有重要影响。 4、富含大量的有毒、有害物质 且在大气中的停留时间长、输送 距离远，因而对人体健康和大气 环境质量的影响更大。 5、世界卫生组织(WHO)认为，PM2.5小于10是安全值，而中国的这些地区全部高于50接近80 ，比撒哈拉沙漠还要高很多。 6、美国驻华使馆发布的北京PM2.5监测数据再次爆表，超过了最高污染指数500 ，此时的PM2.5浓度522，也因为“超出了该污染物的值域”。（中新社北京12月5日 电） 7、大雾预警升级为黄色，雾霾笼罩呼吸病患者增多。 2011年12月06日 00:44来源 ：中国新闻网 中国各种肿瘤死亡率中国各种肿瘤死亡率(2009 (2009年数据年数据) ) 肺癌发病率肺癌发病率 概概 况况 l全世界每年大约有120万新发的肺癌病例 l75%-80%系非小细胞肺癌 （NSCLC） lNSCLC病人确诊时大约70%-80%已属晚期 l手术、放疗、化疗仍是三大支柱治疗手段。化疗是肺癌治 疗不可缺少和替代的重要内科手段 NSCLC SCLC 多数多数NSCLCNSCLC诊断时已呈晚期病变诊断时已呈晚期病变 WHOWHO将肺癌的组织学表现分为五类将肺癌的组织学表现分为五类 1、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：简称鳞癌。多见于中央型肺癌 （占30%-35%）。 2、腺癌（adenocarcinoma）：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管 肺泡癌三个亚型。中央型和周围型均可发生，以后者多见 （占35%-40%）。 3、大细胞癌（large cell carcinoma）：包括巨细胞癌和透明细胞癌两个 亚型 （占10%）。 4、腺鳞癌（adenosquamous cell carcinoma)：为一种具有腺癌和鳞癌两种 成份的癌，有增多的趋向（约占5%）。 5、小细胞癌（small cell carcinoma)：包括燕麦细胞癌、中间细胞癌和 混合燕麦细胞癌三个亚型。（此型肺癌的生物学特性明显不同于其他类 型的肺癌，具有恶性程度高，极易发生转移的特点。） （约占10%） 6、其他类型：支气管腺癌、类癌、癌肉瘤，但均少见。 肺癌的转移肺癌的转移 l1、脑转移 约35%-50%，无原因的头疼、呕吐、视觉障碍 以及性格、脾气改变可能为肺癌转移到脑部引起的颅内高压或脑 神经受损所致； l2、骨转移 大约有50%肺癌病员最终会出现多个部位的骨转 移。骨同位素扫描可发现病变骨骼。骨转移症状与肿瘤转移的部 位、数量有关； l3、肝转移 约有28%-33%的肺癌出现肝转移。最常见的症 状为肝区疼痛，为持续性涨痛，同时可伴有食欲不振，消化不良 等肝功能受损的表现。 晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌 lNSCLC患者诊断时有50%已存在转移病变 l这部分患者常采用姑息性治疗 l延长生命 l消除或改善现有的症状 l对尚无症状的患者尽量延缓症状的出现 l选择副反应小的治疗方法达到上述目的，尽可 能不影响患者的生活质量 晚期晚期NSCLCNSCLC内科治内科治疗选择疗选择 细细胞毒药药物靶向药药物 一线铂类+第三代化疗药物； 培美曲塞（非鳞癌） 贝伐珠单抗（非鳞癌）；EGFR TKI（EGFR 突变者） 维持培美曲塞（转化或持续，非鳞 癌） 贝伐珠单抗、西妥昔单抗（持续 维持）；EGFR TKI（转换持续） 二线或 三线 多西他赛；培美曲塞EGFR TKI 非小非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗 NSCLC: NSCLC: 化疗的生存期化疗的生存期: : 是否得到提高是否得到提高? ? 中位生存期 (m) 1年生存率(%)2年生存率(%) Supportive Care4155 一代药物6258 二代药物7 830 3510 三代药物10 1135 4015 20 NCCNNCCN l美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN），美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其 宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。 l领导4000多名科学家，支配每年47亿(2003年)至487 亿美元(2005年数据)科研基金。 l每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临 床医师的认可和遵循。 晚期非小细胞的一线治疗晚期非小细胞的一线治疗（2011NCCN2011NCCN） 晚期非小细胞的维持治疗晚期非小细胞的维持治疗（2011NCCN2011NCCN） 晚期非小细胞的二三线线治疗晚期非小细胞的二三线线治疗（2011NCCN2011NCCN） 癌细胞的特点（癌细胞的特点（1 1） l高增殖（需要庞大的营养供给） l失分化（无法完成自身功能） 癌细胞的特点（癌细胞的特点（2 2） l浸润或侵袭其他组织 （影响其他器官或组织功能） 癌细胞的特点（癌细胞的特点（3 3） 肺癌(中央型) 胰腺癌肝转移 苹果原CEO：乔布斯 肿瘤治疗评价指标的变迁肿瘤治疗评价指标的变迁 lWHO实体瘤疗效评价标准 完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD） 进展（progressive disease，PD）特点是对肿瘤大小的测量采用双径乘积的治疗前后对比，且近期疗效均要维持4周以上 l患者临床受益（关注患者生存质量和生存期） 总生存期（overall survival，OS）治疗至死亡或末次随访的时间 中位生存期（median survival time，MSD）表示有50%的个体生存可以超过这个时间，可以反映疾病的预后 l无进展生存期（progression-free survival，PFS）是指观察受试者进入试验到肿瘤发生恶化或死亡的时间长度 ，受 试者只要“肿瘤恶化”或“死亡”二者其一先发生，则达到研究的终点。 二、常用抗肿瘤药物介绍二、常用抗肿瘤药物介绍 l药品市场概况 l常用抗肿瘤药物分类 l常用药品介绍及培美曲塞优势介绍 中国医药市场容量中国医药市场容量 抗肿瘤药物市场份额抗肿瘤药物市场份额 2009年数据 l2008年培美曲塞占整个抗肿瘤药物医院市场容量的1.17%， 排在抗肿瘤代谢药物的第三位 培美曲塞二钠市场份额培美曲塞二钠市场份额（ （20082008年数据）年数据） 数据来源：南方医药经济研究所 培美曲塞二钠市场份额培美曲塞二钠市场份额（ （20092009年数据）年数据） 常用肿瘤药分类常用肿瘤药分类 l一、按照细胞增殖周期 l二、化学结构和来源 l三、作用机制 细胞增殖周期细胞增殖周期 生 长 比 率 (GF) GG 0 0 期期( (细胞分化细胞分化) ) 细胞周期细胞周期 TIMETIME MM期期( (细胞分裂细胞分裂) ) GG 2 2 期期( (DNADNA合成后期合成后期) ) S S期期( (染色体复制染色体复制) ) GG 1 1 期期( (DNADNA合成前期合成前期) ) 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 1. 按细胞增殖周期 周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 2. 2. 根据化学结构和来源根据化学结构和来源 l烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 l抗代谢物：叶酸（培美曲塞）、嘧啶、嘌呤类似物等 l抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 l植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 l激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 l杂 类：铂类配合物和酶等 l干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 l破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 l嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 l干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 l影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等 3. 根据作用机制 一、常用药物明星之一-铂类化合物 （破坏DNA结构和功能） l 1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg l 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2) l 1971年进入期临床试验 l 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 (1) Cisplatin(2) 铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应 DNA分子中N原子有孤对电子，与金属铂离子的空穴轨道配位，形成 稳定的络合物，形成链内或链间化合物，从而阻止DNA的复制。 铂类药物作用机制铂类药物作用机制 顺铂特点顺铂特点 l优点 （1）抗癌作用强，抗癌活性高 （2）毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍 （2）与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于联合用药 （3）有较广的抗癌谱 l缺点 （1）有严重的毒副反应（肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性） （2）易产生耐药性 （3）水溶性小，在体内不易代谢 （4）须注射给药 (3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 欧洲 卡铂 奥沙利铂 (5) nedaplatin 日本 (6)Miboplatin 日本 奈达铂 米铂 铂类新进展铂类新进展 应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。 抗代谢物按作用原理分为叶酸拮抗物（培美曲塞）、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 。 为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些 也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。 二、常用抗肿瘤药物明星之二 -抗代谢药物 （吉西他滨） 一、叶酸拮抗剂（一、叶酸拮抗剂（1 1） 氨基蝶呤的结构修饰部位 氨基蝶啶 (Aminopterin) 1953年首药 甲氨蝶呤 (Methotrexate) 依达曲沙 (Edatrexate) 雷替曲沙 （Raltitrexed） 三甲曲沙 （Trimetrexate） 吡曲克辛 （Piritrexim） 叶酸拮抗剂（叶酸拮抗剂（2 2） 二、嘧啶类拮抗剂（二、嘧啶类拮抗剂（1 1） 5-氟尿嘧啶 （5-Fluorouracil） 1965年 阿糖胞苷 （Cytarabine） 1969年 卡莫氟 （Camorfur） 卡培他滨 （Capecitabine） 氟尿苷 （Floxuridine） 5-去氧氟尿苷 （Doxifluridine） 替加氟 （Ftorafur） 嘧啶类拮抗剂（嘧啶类拮抗剂（2 2） DNA链终止剂 二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂 三磷酸化产物-DNA合成中抑制链延长 吉西他滨 l通用名称：盐酸吉西他滨 l商品名称：健择 l英文名称：gemcitabine l药理作用：是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期 的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进 展；吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底 物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP ）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP ）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。 l新一代的抗代谢类肿瘤药物，是30多年来首次被美国FDA批准的治疗 晚期胰腺癌的药物。还可用于非小细胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。 l健择可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素，紫杉醇等 l毒副反应：骨髓抑制 吉西他滨吉西他滨 培美曲塞培美曲塞VSVS吉西他滨吉西他滨 培美曲塞培美曲塞VSVS吉西他滨吉西他滨 培美曲塞安全性更好培美曲塞安全性更好 培美曲塞培美曲塞VSVS吉西他滨吉西他滨 l培美曲塞整体人群疗效与吉西他滨相当 l培美曲塞非鳞癌亚组优于吉西他滨 l培美曲塞安全性优于吉西他滨 三、嘌呤拮抗剂 克拉屈滨 (Cladribine) 6-巯嘌呤 （6-Mercaptopurine, X=H） 6-硫鸟嘌呤 （6-Thioguanine, 51） 氟达拉滨 （Fludarabine） 喷司他丁 (Pentostatin) 三、常用抗肿瘤药物明细三、常用抗肿瘤药物明细-紫杉醇紫杉醇 （源于天然产物的抗癌药）（源于天然产物的抗癌药） 紫杉醇简介紫杉醇简介 l紫杉醇：二萜类化合物 l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌 、非小细胞肺癌等十几种癌症 l目前主要来源于红豆杉属植物 作用机制篇：干扰微管蛋白解聚 促进微管形成并抑制 微管解聚，导致细胞 在有丝分裂时不能形 成纺锤体和纺锤丝， 使细胞停止于G2/M期 ，抑制细胞分裂和增 殖。 紫杉醇 （Taxol） 卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等 紫杉醇是广谱抗肿瘤药物 药源问题药源问题 红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之 一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人 药源问题解决办法（一）药源问题解决办法（一） l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方 法快速、大面积人工繁育红豆杉幼 苗 l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 优点：生长周期缩短 简便、直接 缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂 药源问题解决办法（二）药源问题解决办法（二） l化学合成 l全合成 1994年获得成功 现有六种途径 l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得 紫杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离） 缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%） 优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造 药源问题解决办法（三）药源问题解决办法（三） l生物方法 l组织和细胞培养 l微生物发酵 l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究 药效问题药效问题 l紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L l使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀 l前药开发的要求 l水溶液中稳定性 l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性 原药 药效问题解决办法（一）药效问题解决办法（一） 修饰紫杉醇开发水溶性前药 有价值的紫杉醇前药有价值的紫杉醇前药 l小分子修饰的紫杉醇前药 l丁二酸、戊二酸衍生物 l氨基酸衍生物 lN-甲基吡啶盐衍生物 l水溶性高分子支载的紫杉 醇前药 l乙二醇（PEG）衍生物 l聚甲基丙烯酸的共聚物 l聚谷氨酸、聚天冬氨酸 衍生物 R1R2 1COCH2N(CH3)2.CH3SO3 H H 2COCH2NSCH2COOHH 3HCOCH2N(CH3)2.CH3 SO3H 4HCOCH(NH2).CH2Ph 5DHAH l脂质体 l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 l靶向给药新剂型 l药质体：药物通过共价键与脂质结合 l提高靶向性，增加稳定性 l环糊精包合 l提高药物的稳定性、生物相容性 l大分子结合物给药系统 l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫 杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) l提高靶向性、水溶性 l聚合物（微囊、微球等） l用生物可降解聚合物包载紫杉醇 l生物适应性好可生物降解 紫杉醇药物输送体系 药效问题解决办法（二）药效问题解决办法（二） 未来发展方向未来发展方向 l药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发 常用抗癌药常用抗癌药 紫杉醇 l英文名称： Paclitaxel l产品别名： 泰素，紫素，特素 l化学名称： 5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉烷 -11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯 甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 l药理作用： 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也 是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物 。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管 蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这 些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分 裂期， 阻断了细胞的正常分裂。 l毒副反应：骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发 常用抗癌药常用抗癌药 多西紫杉醇 l英文名称： Docetaxel, Taxotere l通用名：多西紫杉醇注射液（多西他赛） l药理作用：是从紫杉树针叶提取合成的，与紫杉醇相比，水溶性较高， 促使微管蛋白聚合力较强。该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍 。本品的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致 形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细 胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验 中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫 杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。 l推荐剂量：60100mg/m2，每3周1次 l毒副反应：同紫杉醇 . 培美曲塞培美曲塞VSVS多西他赛多西他赛 培美曲塞培美曲塞VSVS多西他赛多西他赛 培美曲塞安全性更好培美曲塞安全性更好 l培美曲塞整体人群疗效与多西他赛相当 l培美曲塞非鳞癌亚组疗效优于多西他赛 l培美曲塞安全性优于多西他赛 培美曲塞培美曲塞VSVS多西他赛多西他赛 l突破性多靶点抗肿瘤 l安全性明显较优 l非鳞癌患者优选 培美曲塞小结 通用 名 商品名厂商价格用法用量每疗程费用 （1.6平方表面积/人） 多西 他赛 泰索帝赛诺 菲 7570元/80mg 2356元/20mg 75mg/m2 每三周一次 （120mg/人/次） 11355元/疗程 紫杉醇 脂质体 力朴素南京 思科 1380元/30mg l单药剂量 135200 mg/m2，每 3周给药1次 l每周疗法 6