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珠蛋白异常 1 第一节 概 述 一、血红红蛋白的结结构与功能 血红蛋白是红细胞内的运输蛋白，约65%的血红蛋白 合成于有核红细胞期，另有35%合成于网织红细胞阶 段。 其分子量为64458。 它的主要功能是吸收肺部大量的氧，并将其输送到 身体的各组织。 2 1、血红蛋白的组成 血红蛋白 亚铁血红素 （铁卟啉 ）（4分子 ） 甘氨酸 Fe2+ 珠蛋白 （1分子） 由氨基酸组成 6种肽链： 每1个珠蛋白分子有4个多肽链，而每一个肽键又和三个铁卟啉结合。 3 2、血红蛋白的种类 正常成人红细胞中有3种血红蛋白： 成人血红蛋白：HbA（22) 96%-98% 成人次要血红蛋白:HbA2（22)1%-3.1% 胎儿血红蛋白:HbF （22) 2%以下 胚胎血红蛋白: HbG1( 22) HbG2 (22 ) HbP( 22) 3周-12周 4 3、血红蛋白的功能 血红蛋白的主要功能是输送氧气和二氧化碳。 当空气被吸入肺部时，空气中的氧气与肺泡膜壁血液中的血红蛋白进行疏松 的结合，形成氧合血红蛋白（HbO2），随血液流到全身各组织内， 因组织内氧分压较低，所以氧合血红蛋白即被解离而放出一部分氧，以供给 细胞的代谢需要。 5 在此同时，血红蛋白即与组织中某些物质氧化后所产生的二氧化碳结合 成为氨基甲酸血红蛋白（HbNHCOOH，又称碳酸血红蛋白）运输到肺部， 放出CO2。 血红蛋白如此不断地运输O2和CO2。 此外，血红蛋白也有调节机体酸碱平衡的缓冲作用。 6 4、影响血红蛋白结构和功能的因素 （1）珠蛋白基因缺失或缺陷 珠蛋白肽链合成不足或不能合成 氨基酸替换或丢失 红细胞形态异常： 靶形、镰状红细胞 （2）酶缺陷 高铁血红蛋白还原酶系统缺陷 MHb形成 （3）化学药物中毒 MHb SHb HbCO 7 二、珠蛋白异常 珠蛋白合成是在各自珠蛋白基因控制下完成的。 珠蛋白肽链合成异常,必然造成Hb合成障碍。 珠蛋白分子结构异常时，称为Hb分子病。 当一种或几种珠蛋白肽链合成量的异常时, 称为珠蛋白生成障碍性贫血，以往称 地中海贫血，现亦称海洋性贫血。 8 珠蛋白异常 包括： 珠蛋白肽链结肽链结 构异常(异常血红红蛋白病) 肽链肽链 合成异常(珠蛋白生成障碍性贫贫血) 9 珠蛋白生成障碍性 贫 血 thalassemia 10 珠蛋白生成障碍性贫血 （地中海贫血又称海洋性贫血） 是一组遗传性溶血性贫血。 其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血 红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减 少或不能合成。 导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病 的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行 性溶血性贫血。 11 病因和发病机制 本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致 。 组成珠蛋白的肽链有4种 ，即、 链，分别由其相应的基因编码，这些基因的 缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍 ,致 使血红蛋白的组分改变。 通常将地中海贫血分为、和等 4种类型，其中以和地中海贫血较为常见。 12 珠蛋白生成障碍性贫血 人类珠蛋白基因簇位于 11p15.5。 地中海贫血（简称地贫）的发生主 要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。 基因缺失和有些点突变可致链的生成 完全受抑制，称为0 地贫；有些点突变使 链的生成部分受抑制，则称为地贫。 13 地中海贫血分型 、重型 又称 Cooley 贫血。 患儿出生时无症状，至个月开始出现 症状，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿 大，发育不良，常有轻度黄疸，上述症状随年 龄增长而日益明显。 由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大，首先发 生于掌骨，以后为长骨和肋骨，1岁后颅骨改变 明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻 梁塌陷，两眼距离增宽，形成海洋性贫血的特 殊面容。 14 患儿常并发支气管炎或肺炎。 当并发有含铁血黄素沉着时，因过多的铁沉 着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等， 而引起相应脏器损害的表现，其中最严重的是 心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的 结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。 本病如不治疗，多于5岁前死亡。 15 实 验 室 检 查 血象呈小细胞低色素性贫血，网织红细胞 正常或增高 ； 骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中 、晚幼红细胞占多数； 红细胞渗透脆性明显减低； HbF含量明显增高，大多 0.40，这是诊断 重型地中海贫血的重要依据 ； 颅骨线照片可见颅骨内外板变薄 ，板障 增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。 16 、轻型 患者无症状或或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。 病程经过良好，能存活至老年。 本型多于重型患者家族调查时被发现。 实验室检查 成熟红细胞有轻度形态改变； 红细胞渗透脆性正常或减低； 血红蛋白电泳显示HbA2含量增高，这是本型的特点 ； HbF含量正常。 17 、中间型 多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻 型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度 肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。 实验室检查 血象和骨髓象的改变如重型； 红细胞渗透脆性减低； HbF 含量约为 0.400.80，HbA2含量正 常或增高。18 19 20 地中海贫血21 地中海贫血 22 地中海贫血 23 a珠蛋白生成障碍性贫血 人类a 珠蛋白基因簇位于16 Pter -p13.3。 每条染色体各有2个a珠蛋基因，一对染色体 共有4个a珠蛋白基因。 大多数a珠蛋白生成障碍性贫血是由于a珠蛋 白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。 若仅是一条染色体上的一个a 基因缺失或缺 陷，则链的合成部分受抑制，称为a+地贫； 若每一条染色体上的2个a基因均缺失或缺陷 ，称为a0地贫。 24 、静止型 患者无症状。 红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart含量0.010.02，但3个月后即消失 。 a 地中海贫血分型 25 、轻型 患者无症状。 实验室检查有如下特点； 红细胞形态有轻度改变如大小不等，异形等； 红细胞渗透脆性降低； 变性珠蛋白小体阳性； HbA2和HbF含量正常或稍低。 患儿脐血Hb Barts含量0.0340.140，于生后 个月时完全消失。 26 、中间型 又称血红蛋白病。 患儿出生时无明显症状，婴儿期以后逐渐出 现贫血，疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸，年 龄较大的患儿可出现类似重型珠蛋白生成障 碍性贫血的特殊面容。 合并呼吸道感染或服用氧化性药物等可诱发 急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 27 、重型 又称 Hb Barts胎儿水肿综合征。 胎儿常于3040周时流产、死胎或娩出 后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸 、水肿、肝脾肿大，胎盘巨大且质脆。 28 实 验 室 检 查 血象中成熟红细胞形态改变如重型珠蛋白生成障碍性贫血，有核红细胞和网织 红细胞明显增加。 血红蛋白中几乎全是Hb Barts或同时有少量HBH，无HbA、HbA2和HbF。 29 二、珠蛋白生成障碍性贫血 常用的检验方法 血红蛋白电泳 抗碱血红蛋白检验 HbF酸洗脱法检验 30 （一）血红红蛋白电电泳检测检测 （hemoglobin electrophoresis） 原理 v 目的是检检出和确认认各种正常和异常的血红红蛋白。 v 根据不同的血红红蛋白带带有不同的电电荷，等电电点不同，在一定的pH缓缓 冲液中，血红红蛋白的等电电点小于缓缓冲液的pH时带负电时带负电 荷，电电泳时时在电电 场场中向阳极泳动动，反之，Hb带带正电电荷向阴极泳动动。 31 v 在一定电压电压 下，经过经过 一定时间时间 的电电泳，不同的血红红蛋白所带电带电 荷不同， 分子量不同，其泳动动方向和速度不同，可分离出各自的区带带，同时对电时对电 泳出 的各区带进带进 行比色或电电泳扫扫描，可进进行各种血红红蛋白的定量分析。 v一般最常用的是pH8.6醋酸纤维纤维 薄膜电电泳。 32 参考值值 pH8.6醋酸纤维纤维 薄膜电电泳（见书图见书图 ） 有4条区带带： HbA95%，HbF10%） 红细胞镰变试验阳性，红细胞渗透脆性明显下降 Hb电泳可见HbS带位于HbA和 HbA2间， HbS占80 以上，HbF增加215 ，HbA2正常， HbA缺乏 。 45 血 红 蛋 白 E 病 HbE是的链上第26位谷氨酸被赖氨酸替代的异常 血红蛋白。 多见于东南亚，及我国南方 纯合子可有轻至中度溶贫，可见靶形红细胞，多成 小细胞低色素贫血； 杂合子无临床症状 也可见与珠蛋白生成障碍性贫贫血的基因并存的双重 杂合子，称为血红蛋白E-珠蛋白生成障碍性贫贫血。 出现临床及血液学改变 46 实 验 室 检 查 1.血红蛋白下降， 多成小细胞低色素轻度贫血。 2.血红蛋白电泳 47 不稳定血红蛋白病 由于或珠蛋白链氨基酸组成改变，使血红蛋白分子结构不稳定而发生变性和沉 淀，在红细胞内形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)引起的溶血性贫血。 48 病史 1幼年发病，贫血轻重不一。 约14患者无明显症状。 2药物(氧化剂)史。 3溶血严重时可出现深色的尿。 体格检查 可有脾脏肿大。 49 实 验 室 检 查 1小细胞低色素性贫血，网织红细胞增多。 2骨髓增生活跃、红系细胞增生为主。 3间接胆红素增高。 4红细胞变性珠蛋白小体试验阳性。 5. 热不稳定(变性)试验及异丙醇试验阳性。 6肽链分析可确定诊断。 50 二、异常血红蛋白病的检验方法 异丙醇沉淀试验 热变性试验 红细胞包涵体试验 51 异丙醇沉淀试验 新鲜溶血液加入异丙醇3720分钟，不稳定血红蛋白病可产生绒毛状沉淀。 参考值 40分钟内不出现混浊或沉淀为阴性。 52 临床意义 (1)阳性见于不稳定血红蛋白病，不稳定血红蛋白在5分钟后即可出现混浊； (2)HbH、HbE、G-6-PD缺陷、HbF增高也可呈阳性。 53 热变性试验 新鲜溶血液，加热502小时后，