晚期NSCLC整体治疗策略.pptx

晚期NSCLC整体治疗策略 现状与未来 PP-GC-CN-0010 目录 l 晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略 l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来 l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变 l 总结 目录 l 晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略 l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来 l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变 l 总结 2013 Histology-based subtyping Molecular-based subtyping 2004年 十年间，肺癌治疗经历了翻天覆地的变化 病理分期指导导下 的放/化疗疗 驱动驱动 基因指导导下 的靶向治疗疗 驱动基因未来精准治疗之基础 Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 中国检测结果日本检测结果 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50% 2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径 NCCN guideline NSCLC 2015.V6 晚期NSCLC 明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟 鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测；ALK突变 EGFR突变(+) ALK基因(+) EGFR突变(-) ALK基因(-) EGFR突变未知 ALK基因未知 不推荐常规进行 EGFR突变与ALK 检测，除非在不吸 烟和获取小活检标 本的患者 PS0-2分患者 进入一线化疗 进入一线治疗 PS0-2分患者 进入一线化疗 PS0-2分患者进 入一线化疗 明确 组织学类型 明确 分子分型 如何进行晚期NSCLC患者整体治疗？ 患者的一般状况，PS评分，器官状况 其他：患者的意愿，费用等等 延长生存 获得更好的生活质量 一线治疗 维持治疗 二线/三线治疗 分析 战略 战术 目录 l 晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略 l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来 l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变 l 总结 鳞癌患者目前的整体治疗策略 鳞癌的特征 驱动基因靶点少，无有效的靶向治疗药物 贝伐单抗不能用于鳞癌 二线治疗的标准方案为多西他赛 EGFR-TKI80144 (40.9)66 (47.8) 33 (48.5) 80患者患者OS KPS80: n=99 KPS80: n=107 HR=2.1 (95% CI:1.23.8) HR=0,8 (95% CI: 0.51.3) HR=2.1 (95% CI:1.23.8) HR=0,8 (95% CI: 0.51.3) OS(始于诱导) OS(始于维持) Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. 2015NCCN指南 晚期NSCLC鳞癌同药维持治疗：健择 NCCN guideline NSCLC 2015.V6 晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛 TAX 317TAX 320荟萃分析 多西紫杉醇 75mg/m2 多西紫杉醇 100mg/m2 BSC 多西紫杉醇 75mg/m2 多西紫杉醇 100mg/m2 长春瑞滨/异 环磷酰胺 多西紫杉醇 每3周 多西紫杉醇 每周 患者数5548100121121118433432 ORR (%)5.56.3-6.710.80.88.16.7 中位缓解 继续时间 26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月- 中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周 1年生存 率 (%) 37191932211924.827.0 Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327. 2015NCCN指南 晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛 NCCN guideline NSCLC 2015.V.6 晚期NSCLC鳞癌：关注整体治疗 Scagliotti GV, et al. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK 晚期NSCLC鳞癌整体治疗 一线治疗：健择/联合铂类 二线治疗：多西他赛 鳞癌患者未来的治疗选择 鳞癌的全基因组分析 2012年TCGA研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现了可作 为靶点的基因或通路变异 在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的变异 RTK信号包括：EGFR扩增，BRAF突变，FGFR扩增或突变 Kim HS, et al. Lung Cancer 2013; 80(3):249-55. 未知 100% 未知 39% PIK3CA突变 8% PTEN突变/缺失 28% FGFR1扩增 25% 未知 21% PIK3CA突变 16% PTEN突变/缺失 15% FGFR1扩增 15% EGFR扩增 9% PDGFRA扩增/突变 9% DDR2突变4% BRAF突变4% ERBB2扩增 4% FGFR2突变 3% 2010 MSKCC(n=52)TCGA(n=178) DDR2突变 0% 2012 肺鳞癌正在涌现的新药 (1) Cheng H, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015; 20(1): 149-60. 作用机制 药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性 EGFR阿法替尼III期联合化疗I期ORR 35%粘膜炎、腹泻、皮疹、口腔炎 吉非替尼II期单药RR 19% 腹泻 厄洛替尼II期联合化疗RR 9%皮疹、腹泻 Nimotuzuma b II期联合化疗I期研究最佳疗效为PR乏力、厌食、皮疹 西妥昔单抗III期 联合化疗或化疗/ VEGF抑制剂 I期最佳疗效PR， OS获益 皮疹、腹泻、输注相关反 MET/VEGF-R CabozantinibII期 单药或联合其他靶向 治疗 I期最佳疗效PR 脂肪酶、肝酶升高、呕吐、腹 泻 ForetinibII期 单药或联合其他靶向 治疗 无转氨酶升高、高血压 MET TivantinibIII期 联合化疗或另一靶向 药物 II期无PFS获益， ORR 4% 贫血、中性粒细胞减少、 白细胞减少 Onartuzuma b II期联合靶向药物 仅在MET阳性NSCLC 有PFS和OS获益 皮疹、腹泻、粘膜炎、 中性粒细胞减少、乏力 成纤维细胞 生长因子受体1 PonatinibII/III期单药NA乏力、腹泻、呼吸困难 DovitinibIII期单药或联合化疗NA乏力、腹泻、消化道毒性 NintedanibIII期联合化疗I期PFS与OS有获益腹泻、肝酶升高 AZD4547 I期单药或联合化疗I期最佳疗效PR 中心性浆液性视网膜病、 虚弱、脱水 GSK3052230I期单药或联合化疗无不可获得 泛PI3K BuparlisibII期联合靶向药物或化疗I期研究最佳疗效PR腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎 MET：上皮间质转化 肺鳞癌正在涌现的新药 (2) 作用机制药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性 AKT MK2206 II期联合靶向药物RR 9% 腹泻、皮疹、乏力、 粘膜炎 BRAFDabrafenib II期 单药及联合另一 靶向药物 ORR 54% 最佳疗效为PR 乏力、厌食、 虚弱、贫血 PARP1Iniparib III期联合化疗PFS获益无 COX-2 塞来昔布III期联合化疗 II期ORR 10% (因毒性中止) 中性粒细胞减少 免疫治疗： 细胞毒淋巴细胞 相关蛋白-4 IpilimumabIII期联合化疗PFS获益 乏力、贫血、 中性粒细胞减少、皮疹 PD1 Nivolumab III期联合化疗 ORR 33 - 50% 肺炎、皮疹、肝炎 Pembrolizuma b II/III期 联合化疗，或 免疫药物 ORR 36%心包积液、肺炎 PD-L1 MPDL-3280A III期联合化疗ORR 21%咳嗽、腹泻 BMS-936559 II期单药或联合化疗ORR 8-16% 输注相关反应、 肾上腺功能不全 PARP1/2VeliparibIII期联合化疗还未公布 HSP27ApatorsenII期联合化疗还未公布 Cheng H, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015; 20(1): 149-60. Abstract 8107 P=0.00025 时间时间 (月) 0 20 40 60 80 100 03691215182124 PFS (%) Nivolumab (n=135) 中位3.6个月；1年21% 多西他赛赛 (n=137) 中位2.8个月；1年6.4% HR=0.62 95%CI:0.47- 0.81;P=0.00004 时间时间 (月) Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009. PFSOS CheckMateCheckMate 017017研究研究 2015NCCN指南 晚期NSCLC鳞癌二线及后线治疗方案：新增Nivolumab NCCN Guidelines 2015 V6 目录 l 晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略 l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来 l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变 l 总结 突变未知及野生型非鳞癌患者 目前的整体治疗策略 未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？ 36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种 族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变 Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73. 在辨别哪些患者适用TKI治疗时， 依据临床特征来筛选并不准确！ 无疾病进展生存无疾病进展生存(PFS)(PFS) ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验, p100mg，有客 观缓解，25人被评估，其中 28% PR，56% SD HM61713I/II期单药 MTD 800mg;剂量650mg， ORR 58.8%,DCR 7.1% NOV120101II期单药中位PFS 2.7m，中位OS15m AUY922II期单药中位PFS 6.1m ALK AlectinibII期单药ORR 61%，DCR96% STA-9090I期联合其他靶向药物 最大限制剂量：STA-9090 200mg/m2 TSR-011I/IIA期单药最佳剂量 40mg q8h AP26113I/II期单药RR 72%，中位PFS 56周 Abstract Presented at 2015 ASCO Annual Meeting EGFR+人群未来的治疗选择 PFS， %(95CI%) 80mg, N=30 160mg, N=30 全部 N=60 3个月90(72,97)97(79,100)93(83,97) 6个月83(64,93)90(72,97)87(75,93) 9个月83(74,93)78(57,89)81(68,89) 12个月73(51,87)NC72(55,84) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0369121518 80mg 160mg 时间时间 (月) Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000. AZD 9291的疗效 EGFR+人群未来的治疗选择 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 500mg bid HBr 625mg bid HBr 750mg bid HBr 1000mg bid Hbr 正在进行之中 长径总和自基线的变化 (%) 500mg625mg750mg1000mg总计总计 N40114774243 ORR (%)6054467553 DCR (%090848210085 Rociletinib(CO 1686)的疗效 Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001. 主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1) ALK+人群未来的治疗选择 Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008. 主要入组标准 RECIST v1.1定义的克唑替尼治疗后PD ALK阳性(FDA获批的检验方法) 允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗 未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌) 激素撤除后稳定(至少14天)且无症状 ECOG PS 0-2 克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期 ALK+NSCLC 患者对既往克 唑替尼治疗无 缓解或PD alectinib用于RP2D 安全性有效性的II期评价 (600mg每日2次) 退出/长期随访 或后期进展 治疗 研究者选择 PD 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 * * * * * * * * * * * * * * * * PD (N=22)SD (N=35)PR (N=61) 全身BOR： 最长直径和，自基线最大降低(%) Alectinib的疗效 目录 l 晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略 l