MDR时代肠杆菌科细菌感染治疗策略.pptx

MDR时代肠肠杆菌科细细菌感染 治疗疗策略 . 内 容 我们正处于MDR耐药时代； 产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？ 青霉素的发现开创了人类抗生素新纪元 2017/5/29 .3 弗莱明 Sir Alexander Fleming 英国 伦敦大学 1881年-1955 年 弗洛里 Sir Howard Walter Florey 英国 牛津大学 1898年-1968年 钱恩 Ernst Boris Chain 英国 牛津大学 1906年-1979 年 20世纪40年代抗生素 的问世,开创了抗感 染治疗的新时代 抗感染治疗的昨天今天与明天 半个世纪后的今天，抗感染 治疗没有变得越来越简单而 是恰恰相反，人类抗感染治 疗面临新的和更为严重的挑 战 “The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under- dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.“ 细菌的耐药 S. aureus Penicillin 1950s Penicillin-resistant S. aureus Methicillin 1980s Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin- Resistant S. aureus Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin 1990s 1997 Vancomycin (glycopeptide) - intermediate resistant S. aureus ? 由此可见，细菌耐药是一种 被人类强化的自然现象 恩格斯说过：“我们不要过分的陶醉于人类 对自然界的胜利。对于每一次这样的胜利， 自然界都报复了我们” 细菌耐药已成为全球关注的焦点 2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患 者发病及死亡的重要原因1 1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2. /world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112 “超级病菌” NDM-1挑动世 界“神经”快速传播 我们已进入抗感染耐药时 代 内 容 我们处于MDR耐药时代； 产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？ 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70% Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 医院革医院革兰兰阴性菌感染阴性菌感染肠肠杆菌科杆菌科细细菌菌50%-50%- 60%60% 10 94.97 95.96 97.43 CHINET 2010-2012 肠肠杆菌科细细菌 最需关注的-内酰酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠肠杆菌科细细菌最重要的耐药药机制 超广谱谱-内酰酰胺酶(ESBLs) 高产头孢产头孢 菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产产碳青霉烯烯酶 (碳青霉烯烯酶KPC) MDR XDR or PDR 什么是ESBLs Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs） ESBLs（Extended Spectrum Beta-Lactamases）：超广谱-内酰胺酶。是细菌 产生的一种酶。是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内 酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。 可以水解灭活：青霉素类、一二三四代头孢菌素（如头孢他啶、头孢哌酮等）和单环酰胺类（氨曲南等 ）抗生素。 对头孢唑林和哌拉西林耐药；对至少一种三代头孢菌素耐药；至少对一种氨基糖苷类抗生素耐药；对磺 胺耐药；对酶抑制剂敏感 通常不水解：头霉素类（头孢西丁、头孢美唑等）和碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南等）。 ESBLs : TEM-3 to TEM-100; SHV-2 to SHV-36; CTX-M type ESBLs 质粒介导： 俞云松.中华医学杂志,2014,94:1847-1856 . ESBL的传传播模式图图 E. coli 70 (3): 313-333 产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用 产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍 治疗费用($US) (n=42)(n=99)(n=99) 左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自Lautenbach E等2001年发表的一 项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 产ESBL肠杆菌感染延长住院时间 产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天 住院时间(天) Lee SY研究 9.7 基线：非产ESBL肠杆菌 感染患者住院时间 Schwaber MJ研究 (n=42)(n=99) 6.0 产ESBL肠杆菌感 染患者住院延长时 间 左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等 2006年发表的一项病例对照研究 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率 产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍 院内死亡率 数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究 N=99 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 我国 ESBL 流行情况 在当今处处于东东南亚亚“领头领头 羊”地位 Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4 内 容 我们处于抗感染MDR耐药时代； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？ 产ESBL肠杆菌感染高危因素-1 参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值 近期使用抗菌药物24 (64.9)50 (42.0)0.015 头孢菌素21 (56.8)32 (26.9)0.001 青霉素8 (21.6)8 (6.7)0.025 医院获得性感染33(89.2)77 (64.7)0.004 中性粒细胞减少25 (67.6)85 (71.4)0.653 近期接受手术治疗2 (5.4)4 (3.4)0.572 使用免疫抑制剂18 (48.6)69 (58.0)0.318 中心静脉插管17 (45.9)66 (55.5)0.311 入住ICU9 (24.3)6 (5.0)0.002 重症脓毒血症15 (40.5)32 (26.9)0.114 研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感 染的高危因素 Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后 . 产ESBL肠杆菌感染高危因素-2 参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值 住院时间14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20)14天 入住ICU 插管（包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心 静脉插管） 机械通气 1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 . 医院获得性产医院获得性产ESBLsESBLs细菌感染危险因素细菌感染危险因素 评估 应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过程中发展而 来。对最初分离敏感的细菌，经天 3代头孢菌素 的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应 重复进行药敏试验。 内 容 我们处于抗感染MDR耐药时代； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性； 产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估 产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？ 产ESBL肠杆 菌感染 ？ 碳青霉烯类 头孢菌素类 -内酰胺类/ -内酰 胺酶抑制剂 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 替加环素等 可选药物 首选药物 哪类药物可作为产 ESBL肠杆菌感染 患者起始经验性治 疗的首选 治疗ESBL肠杆菌感染的抗生素选择 肠杆菌科细菌对碳青酶烯的敏感性高 头孢他 啶 头孢噻 肟 头孢吡 肟 氨曲南阿莫西林/ 克拉维酸 哌拉西林/ 他唑巴坦 阿米卡星碳青霉烯 敏感率(%) Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138. 产 ESBLs 菌株碳青霉烯类 敏感率最高 产产ESBL ESBL 大肠埃希菌大肠埃希菌 MIC (mg/L)比例 N5090RangeSIR 阿米卡星8704320.5 to 128 阿莫西林/克拉维酸87016320.25 to 6421.142.536.3 头孢吡肟87032640.5 to 6428.214.357.6 头孢他啶87016641 to 64-65.5 头孢曲松8701281280.06 to 1281.12.096.9 亚胺培南146 to 8 左氧氟沙星87016160.015 to 1611.53.485.1 美罗培南7270.060.120.06 to 32 米诺环素8704320.5 to 3252.314.633.1 哌拉西林/他唑巴坦8708640.06 to 25673.916.110.0 替加环素87008 to 4 对产对产 ESBL大肠肠埃希菌的体外抗菌活性比较较 Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29 产产ESBLESBL肺炎肺炎 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 MIC (mg/L)比例 N5090RangeSIR 阿米卡星28042320.5 to 128 阿莫西林/克拉维酸280464640.12 to 644.73.092.3 头孢吡肟28040.5640.5 to 6481.44.614.1 头孢他啶28048641 to 64-40.5 头孢曲松280411280.06 to 12851.92.645.5 亚胺培南4930.510.06 to 32 左氧氟沙星28040.12160.008 to 16 美罗培南23110.060.50.06 to 32 米诺环素28044320.5 to 3261.917.720.3 哌拉西林/他唑巴坦280442560.06 to 25670.111.718.1 替加环素28040.520.008 to 3296.03.50.5 Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29 对产对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较较 起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌感染 患者的病死率 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80% 14天病死率 数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感 N=85 下降80% Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 碳青霉烯类药 物有效治疗产 ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100% 临床有效率 (n=42) 左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A 等2004年发表的一项研究 (n=35) Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 碳青霉烯类药 物有效降低产ESBL肠杆菌感染 患者病死率 采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83% 非碳青霉烯类治疗 患者病死率 -83% 百分比 碳青霉烯类单用 或联合治疗，患 者14天病死率下 降83% N=85 数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究 Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 碳青霉烯类的治疗地位 抗菌界的“飞机大炮”； 高效、广谱、耐酶，对需氧、厌氧菌均有很强大抗菌作 用，几乎通杀G+、G-菌； 重症感染的“王牌”药物。 广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（如AmpC）高度稳定； 对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；对碳青霉烯类耐药的肠杆 菌少见； 对真菌无效； 嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌对其天然耐药； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。 碳青霉烯类抗生素的共同特点 碳青霉烯类抗菌药物分类 特 点药 物 第1类 广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌（如假单胞菌、不动杆 菌）活性较弱，一般适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社 区获得性感染。 厄他培南 第2类 广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌有效， 适用于院内感 染。 亚胺培南/西司他丁、 帕尼培南/倍他米隆、 美罗培南、 比阿培南、 多利培南。 第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类。泰吡培南酯 3838 药物残存率 对肾脱氢肽酶稳定性比较 稳定性参数：AUC0-4h 安信=97% 美罗培南=50% 亚胺培南=12% 碳青霉烯药物体外抗菌活性比较 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 厄他培南厄他培南 G+ + + + + + 肠球菌（粪肠） + + + + + 肠杆菌科 + + + + + 绿脓杆菌 + + + + 鲍曼不动杆菌 + + + + 厌氧菌 + + + + + 1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 碳青霉烯药物体外抗菌活性比较 2011年南方网数据 碳青霉烯对铜绿假单胞菌的体外抗 菌活性比较：安信敏感性优于其 他碳青霉烯类抗菌药物。 碳青霉烯对鲍曼不动杆菌的体外抗 菌活性比较：安信敏感性优于其他 碳青霉烯类抗菌药物。 （安信） （安信） 对肠杆菌科耐药菌抗菌活性比较 安信 （比阿培南）对产NDM-1肠杆菌科细菌的体外抗菌活性强于亚 胺培南和美罗培南。 Ref：2012广州呼吸疾病研究所数据。 碳青霉烯耐药机制比较 亚胺培南美罗培南 比阿培 南 厄他培南帕尼培南 AmpC/ESBL - 碳青霉烯酶 （金属-内酰胺酶等） + PBP亲和力降低 +ND 孔蛋白通道减少 +ND 外排泵机制 -+-+ND 1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 4. Antimicrobi