《肝炎及慢性肝病》word版.doc

沈阳肝病医院肝炎及慢性肝病（沈阳肝病医院 ）型肝炎临床表征 型肝炎的潜伏期为15至50天，平均25至30天。期临床表现包括发烧、黄疸、全身倦怠、胃口不佳、深色尿、轻微腹痛等。儿童感染了型肝炎以后，出现黄疸等症状的比率较成人为低，约只为成人的十分之一。造成猛暴性肝炎而死亡者小于0.1，并不会造成慢性肝炎。致病原型肝炎为一种核醣核酸（RNA）病毒，大小为27nm，是PICORNA病毒家族之一。流行病学型肝炎的传染途径，主要为由患者粪便所污染的食物或水进入受感染者的口中。所以水源污染、海产生吃、与半熟即吃都是感染型肝炎的危险因素，游泳池也可能为传染型肝炎病毒之处。上海地区再1988年发生型肝炎大流行，至少有三十一万人得病，五十余人死亡，其感染来源即是双瓣类的海鲜毛蚶。型肝炎可以在环境中存活达数周之久，也曾经被报告在拖婴中心或医院婴而是引起小规模的流行。它很少经由输血传染，在罕见的情形下，型肝炎可以经由人类以外的哺乳动物传染给人类。型肝炎感染病没有明显的季节倾向。在病患发病之前二周以内，病毒由粪便排出效价最高而具有高度传染性。在黄疸出现后一周之内，传染的危险性逐渐减少而至没有传染性。型肝炎并没有慢性带原的现象，如果血清中有型肝炎抗体，表示以经具有终生免疫力。在卫生环境较差之地区，型肝炎感染主要发生于儿童时；在卫生环境较佳的地区，则型肝炎感染主要发生于成人期。最近十余年来，由于卫生环境的改善，世界上很多地区的型肝炎感染年龄有逐渐提高的趋势，这些地区包括我国、东南亚、东南欧等地。台北地区在1984年及1989年所作的血清流行病学调查结果，与1978至1981年间的研究报告比较，儿童的型肝炎抗体血清阳性率有明显下降的趋势。在198年时，10岁以前的儿童几乎完全没有型肝炎的抗体了（图一）；但是现今大陆、东南亚、及台湾的山地乡与东部山区仍为型肝炎好发地区。诊断型肝炎病毒基因只产生一种抗原，所以在受感染者之血中也只能测到针对此抗原之IgM及IgG抗体。IgM抗体在患者的肝功能出现异常以后一周内达到顶点，约八周内消失。IgG抗体则在四至八周出现，可以持续数年。图1 台北市健康儿童各年龄层之型肝炎抗体阳性率（1984年点线，1989年 实线）治疗 支持性治疗。防治措施1. 住院病人之隔离：必须注意病人排泄物之清除隔离措施，接触病人的前后均应特别注意洗手。患者如果是还不能自行控制排便的幼儿，或有腹泻、大便失禁、个人卫生不良等情形时，必须单独住在单人病房，并且注意排泄物的处理，一直到黄疸出现后一周为止；其他病患则不需要住在单人病房。如果还不知道急性肝炎的类型，期处理方式必须兼顾各种肝炎。2. 免疫球蛋白与A型肝炎疫苗：在接触到A型肝炎病患或进入流行区域的时候，为了预防感染及引起病毒的进一步扩散，可以尽快给予肌肉注射免疫球蛋白（0.02ml/kg）。此外，目前又一种不活化的A型肝炎疫苗，已经被开发成功而且已经上市。如果能够在接触到A型肝炎病毒以前就注射疫苗，其功效就可以取代免疫球蛋白。国内对于这种疫苗的临床研究显示，注射三剂（0,1,6个月）疫苗以后，在儿童可以产生百分之百的抗体，而且只有极轻微的副作用，如局部红肿酸痛、发烧、倦怠、食欲不振等，对于肝功能并无不良影响。因为A型肝炎疫苗可以产生长期主动性免疫反应，较免疫球蛋白的被动免疫效果持久，所以原则上所有可能被感染的个人，都可以接种疫苗。对于已经接触到感染源，而需要马上得到保护效果的个人，则可以在接种疫苗的同时注射免疫球蛋白。3. 病例之家庭成员与性伴侣之处理：所有亲密接触的家庭成员与性伴侣，都应该在获知可能受到传染的时候，尽快注射疫苗及免疫球蛋白。如果在可能受到暴露以后已经超过二星期，则很难预期免疫球蛋白的预防效果。4. 受感染的母亲所生的新生儿之处理：如果母亲在生产时没有黄疸症状，其婴儿不必做特别处理，也不需要注射免疫球蛋白，仍然可以喂食母乳。如果母亲有黄疸症状，可以给婴儿注射免疫球蛋白，但是其效果目前并未确定。5. 拖婴中心、托儿所人员之处理：a. 二岁以上或小孩都已能自行控制大小便的托儿所：如果发现雇员或所里的小孩罹患型肝炎，接触此小孩的雇员与同住一室的小孩均应注射疫苗及免疫球蛋白。b. 小孩不能自行控制大小便的拖婴中心：如果有一位雇员、一个中心的小孩、或二名以上小孩的家中成员被发现罹患型肝炎，则所有的雇员与小孩都应注射疫苗及免疫球蛋白。在最后一个病例出现之后六周以内，所有新进的雇员与小孩，也同样需要注射疫苗及免疫球蛋白。c. 如果在第一个病例出现以后三周以上才注意到有型肝炎的感染或三个以上的家庭都发现有被感染的病例出现，则型肝炎感染可能已经传播开了。此时，所有雇员、小孩、与小孩的家中成员都应该注射疫苗及免疫球蛋白。d. 所有罹患急性型肝炎的小孩与成人，都应该避开拖婴场所，一直到发病一周后，而且没有黄疸表现才可进入此些场所。6. 学校：有马桶式厕所设备的学校之中，传染型肝炎的危险性很低，所以不需要大规模注射免疫球蛋白，但是最好能接种疫苗。在卫生设备不良的学校，或与受感染病患有亲密接触者，仍以注射免疫球蛋白与疫苗为佳。罹患急性型肝炎的小孩与成人，都应该避免进入学校，一直到发病一周以后，而且没有黄疸表现为止。7. 收容机构与医院：一般的收容机构很容易传染型肝炎。一旦有流行趋势， 所有与病人有亲密接触的工作人员与被收容人员，都应该注射疫苗及免疫球蛋白。在医院中照顾受感染者的医护人员，都应接种疫苗，但是除非已经有流行趋势，否则并不需要常规注射免疫球蛋白。8. 食物与水源引起的流行：通常这种型肝炎的传染来源，都需要一段时间才能被确认，所以大多无法有效地以免疫球蛋白加以控制。一般必须在接触到受污染的食物或水源的二周以内，给予免疫球蛋白才能有预防效果。但是，只要发现有型肝炎的流行现象，附近的居民宜全面接种型肝炎疫苗。9. 流行地区旅行者的预防：要到型肝炎流行地区旅行的个人，可以在出发二周以前，间隔二星期接种二剂型肝炎疫苗，其保护效果可以达到百分之九十以上。10.病例报告：型肝炎为报告传染病，所有个案都应该尽速报告当地卫生所。型肝炎临床病征型肝炎的潜伏期为45至160天，平均120天。在儿童期，型肝炎感染大多没有明显症状。出现急性肝炎症状时，会又黄疸、恶心、全身倦怠、胃口不佳等现象。少数病人会表现为猛暴性肝炎而造成肝细胞的大量坏死，其死亡率高达67。我国婴儿的猛暴性肝炎，型肝炎病毒感染是最重要的原因。这些病例共同的特点是他们的感染来源都是e抗原阴性、e抗体阳性、血中型肝炎病毒浓度很低的带原者。其中，六个月以下的婴儿主要是由e抗体阳性母亲传来的周产期传染，所以他们的发病年龄大多在二至四个月大；六个月以上者，主要来自于输血，而其供血者大多也是e抗体阳性的带原者。发生型肝炎感染以后，血清中的型肝炎表面抗原如果持续阳性达六个月以上，就定义为有慢性带原现象，以后可能发展成肝硬化或肝癌。带原儿童在得到感染的初期，e抗原均为阳性，血中的型肝炎病毒浓度很高，此时肝功能比较容易出现不正常的变化；过了一段时间以后，身体的免疫系统会将病毒大量清除，同时伴有肝组织的伤害与明显肝功能的变化。此时，e抗原逐渐消失，e抗体随之出现，病毒的浓度也大多下降到无法以点状杂教法侦测的地步。经过这种e抗原的清除以后，肝功能就很少出现不正常的变化。在三岁以前，e抗原的清除率很低，其年清除率小于2；三岁以后，年清除率上升到5左右。母亲如果是带原者，其子女大多是在周产期或婴幼儿时期得到感染，他们的e抗原清除率比母亲为非带原者的儿童为缓慢。在清除e抗原的过程中，百分之八十的带原儿童可以侦测到血清的氨基丙酸转氨酵素（alanine aminotransferase）值上升，但是其上升的幅度不如成人明显，只有12.5超过300IU/L。极少数的型肝炎带原儿童会清除其表面抗原，而且产生表面抗体。国内对420名带原儿童的长期追踪研究之中，型肝炎表面抗原的年清除率只有0.56。如果母亲为带原者，其子女比非带原母亲之子女不容易清除其表面抗原。带原儿童的肝组织变化大部分是轻微的，但在很早期就开始。国内对于40名周产期感染的带原儿童，在二至九岁时作肝生检及组织学检查，结果1名为慢性活动性肝炎，8名慢性持续性肝炎，30名为慢性非特异性肝炎，2名为正常。致病原型肝炎病毒是一种不完全双股的脱氧核醣核酸（）病毒，大小为42nm，属于hepadnavirus。流行病学型肝炎主要是藉由体液，经过亲密接触或输血、注射等途径而发生传染。一些研究数据显示，型肝炎病毒并不会经由粪便口腔或水源污染等途径造成传染。在亚洲国家，周产期经由母亲传给新生儿的垂直传染，是一个重要的感染途径。在台湾的带原者之中，有4050是来自周产期的感染。根据以前在台湾地区的统计，型肝炎e抗原阳性母亲所生之高危险婴儿，如果未曾接种疫苗，其带原比率在86至96之间。水平传染则以肌肉注射及家庭中的传染为重要途径。无论是急性或慢性感染，当病患血清的型肝炎表面抗原为阳性时，都可能藉由血液或其他体液将病毒传染给他人。血清中的e抗原为阳性时，通常表示型肝炎病毒的繁殖较活跃，血清中的型肝炎病毒效价也较高，所以其传染性也特别高。以往的流行病学调查数据显示，国内一般成人的型肝炎带原率在1020之间。1984黏在全国性型肝炎预防注射实施之前，对于台北市儿童所作的调查，型肝炎表面抗原的阳性率在婴儿期为5，到二岁时上升到10，但在满二岁以后到十四岁之间都一直维持在10左右，这显示在二岁以前的感染是造成带原者最重要的年龄（图二）。儿童期之带原者大多为e抗原阳性，平均的e抗原阳性率为83.3。1984年政府开始推行全国性型肝炎预防注射，1989年在台北市所作的调查，发现四岁以下儿童的带原率以经下降到2左右（表一）。五至八岁儿童虽然大部分未接受预防注射，但是核心抗体（anti-HBc）的阳性率仍有显著下降，显示预防注射降低了具有高度传染力的带原婴幼儿，再加上卫生教育的实效，因而也减少了水平感染的发生率。诊断一般的检验机构可以检测的型肝炎标记包括型肝炎表面抗原HBsAg）、e抗原（HBeAg）、型肝炎表面抗体（anti-HBs）、e抗体（anti-HBe）、e抗体（anti-HBe）、与核心抗体（antu-HBc），这些标记的意义如表二所示。型肝炎表面抗体效价的超过10mIU/ml者，表示为阳性反应而且具有保护效力。治疗急性的型肝炎病毒感染并没有特殊的疗法。对于慢性的型肝炎病毒感染，则有许多实验性的治疗方法，其中以干扰素的疗效最受肯定。先以类固醇口服二周以后停药，再以干扰素治疗，效果比单用干扰素良好。但对于中国儿童而言，由于带原者大多来自周产期感染及早期感染，所以用干扰素治疗的效果比西方人差，尤其肝功能正常的带原儿童效果更差。图2 1984年台北市1,200名健康儿童B型肝炎表面抗原，表面抗体，核心抗体及血清B型肝炎标记阳性率。表一、台北市健康儿童1989年（全国性型肝炎预防表面注射五年后）与1984年（全国性型肝炎预防注射前）各年龄层型肝炎表面抗原的血清阳性率。防治措施病人的型肝炎表面抗原为阳性时，必须注意其血液与其他体液的处理。如果还不知道急性肝炎的类型，其处理方式必兼顾各种肝炎。型肝炎表面抗原阳性母亲所生的新生儿，有的在子宫内就得到感染，所以在照顾这些婴儿时，也必须注意到他们的血液与体液所可能有的传染性。刚出生以后，在清除其体表的母亲血液时，除了必须带手套以外，不需要其他特别的措施。急性型肝炎为报告传染病，患者应该报告当地卫生所。要有效预防型肝炎病毒感染，最好的方法是预防注射，其次是血液及其制品的筛检即可抛弃式针筒之使用，卫生教育之普及，避免与型肝炎带原者共同使用牙刷、未消毒之医疗器具、刮胡刀等可能接触到血液或体液之器具等。1. 型肝炎疫苗：目前已经有二种疫苗被大量使用，第一代的血浆疫苗是由带原者血液纯化出来的型肝炎表面抗原，必须在0、1、2、12个月时，一共接种四剂。其效果与安全性都十分良好。我国自1984年7月1日首先开始采用这种疫苗做全国性的预防注射，成为世人瞩目及学习的模式。世界卫生组织也努力想将型肝炎预防注射纳入普遍性预防接种计划（EPI）之中。 由于在预防注射运动推展成功以后，血浆疫苗的来源将逐渐减少，而基因 工程技术的进步，使得植入型肝炎表面抗原基因的酵母菌可以大量生产型 肝炎表面抗原蛋白，所以目前国内新生儿已经改为使用这种第二代的基因重组 疫苗，这种疫苗也已经被证明与血浆疫苗同样的能有效防止周产期感染。国内 有二种厂牌的基因重组疫苗，它们都必须在0、1、6个月一共注射三次，每次 注射的建议剂量并不相同，但是只要按照规定接种，它们的免疫效果是一样的。 史克美占药厂（SKB）的疫苗（Engerix-B）在11岁以下儿童每次注射10微克（0.5ml），11岁以上每次注射20微克（1ml），洗肾与其他免疫不全病人每次 注射40微克；默克药厂（MSD）的疫苗（H-B-VaxII）在19岁以下每次注射5微克（0.5ml），19岁以上每次注射10微克（1ml），洗肾与其他免疫不全病人每次注射40微克。这些疫苗都最好以肌肉注射方式给予，但是施打于臀部的免疫效果不佳，所以婴儿应该接种在大腿前外侧，一般儿童与成人接种在上臂三角肌中央；如果有出血倾向，可以做皮下注射。疫苗平常保存在摄氏二至八度之间，不可加以冰冻，否则会影响疫苗的效力。 疫苗接种所产生的保护效果可以维持多久，与长久以后是否需要再追加一 剂疫苗，目前还没有定论。国内长期追踪再出生以后注射三剂基因重组疫苗的 儿童，发现抗体的效价会逐年降低，到四岁时有10-15左右的抗体会降到保 护性效价以下（表面抗体小于10mIU/ml）。但是一般相信即使抗体效价降低或 甚至测不到，对于型肝炎的自然感染可能还是有保护效果。2. 疫苗接种时间表：所有孕妇都必须再产前检验型肝炎标记，如果是e抗原阳性母亲所生的高危险新生儿，按照规定必须在24小时内肌肉注射型肝炎免疫球蛋白0.5毫升，并且于出生一周内、一个月、六个月时接种三剂疫苗。其中，型肝炎免疫球蛋白与最好都在出生后12小时以内给予。如果已经超过24小时，仍然应该给予免疫球蛋白，只是其效果较不确定。在低危险新生儿或儿童，则不需要免疫球蛋白。来自母亲的抗体与出生以后注射的免疫球蛋白，都不会影响到疫苗的效力，所以只要接种在不同的部位，免疫球蛋白与疫苗可以同时接种。最近国内所作的研究显示，以0、1、2、12个月的时间表在前一、二剂注射血浆疫苗后面再以基因重组疫苗补足四剂，其免疫效果与保护效益与传统的四剂血浆疫苗差不多，也不会有特别的副作用。如果要施行这种混和疫苗的注射时，应该按照血浆疫苗的方法注射四剂。此外，将第二剂的基因重组疫苗延后到一个半月时注射，并且将DPT三合一疫苗与小儿麻痹口服疫苗提前在一个半月时同时接种，对于免疫效果也不会有明显的影响。3. 疫苗的副作用：型肝炎疫苗很少发生特别的反应，最常见的副作用是注射部位的局部酸痛。4. 疫苗接种禁忌：a. 出生后观察48小时候，认为婴儿外表、内脏机能急升活力不正常者。b.早产儿出生未满2200公克者，应等一个月后注射。c.有窒息、呼吸困难、心脏机能不全、严重黄疸、昏迷或抽筋等病情者。d.有先天性畸形及严重的内脏机能障碍者。 上述禁忌主要是针对新生儿而言；对于较大的儿童，只要没有一般疫苗的禁忌，如急性发烧性病症者，都可以接种型肝炎疫苗。早产儿注射型肝炎免疫球蛋白，没有体重的限制。5. 皮肤伤口或黏膜接触到型肝炎表面抗原阳性血液的处理：在意外的情形下，由针刺、皮肤破损、咬伤、或经由眼睛与黏膜，接触到型肝炎表面抗原阳性的血液时，根据受暴露者的情形不同而有不同的处理方式。原则上，造成感染的危险性很高时，可以在24小时以内，尽快接受肌肉注射型肝炎免疫球蛋白（0.06ml/kg）；如果注射的时间超过了24小时以上，就无法保证其效果。a. 受暴露者没有或不知道有否感染过型肝炎，也未曾注射过疫苗：马上给 予型肝炎免疫球蛋白，并且开始接种疫苗。b. 受暴露者已经确知为带原者：不需特别处理。c. 受暴露者尚未完成疫苗接种的规定次数：马上给予型肝炎免疫球蛋白，并且继续完成疫苗接种。d. 受暴露者接种过疫苗，而且有表面抗体反应：再检验一次受暴露者的型肝炎表面抗体，如果证实抗体为阳性，不需要特别处理；如果抗体复验为阴性反应，再追加一剂疫苗。e. 受暴露者接种过疫苗，而且没有表面抗体反应：可以给予一剂型肝炎免疫球蛋白与一剂疫苗，或间隔一个月注射二次型肝炎免疫球蛋白。如果受暴露者以前曾经注射过四剂以上的疫苗，而仍然没有抗体反应，则以注射二次免疫球蛋白的方法为佳。f. 受暴露者接种过疫苗，但不知道有无抗体反应：马上抽血检验受暴露者的型肝炎表面抗体，再注射一剂型肝炎免疫球蛋白。如果表面抗体的检验结果为阳性，不需要在做特别处理；如果表面抗体为阴性，再追加一剂疫苗。6. 哺育母乳并不会增加型肝炎感染的危险性，所以带原母亲仍可以用母乳喂食婴儿。表二 各种型肝炎标记的诊断意义型肝炎标记 英文缩写 阳性反应之意义表面抗原 HbsAg 体内有型肝炎病毒，急性或慢性感染 表面抗体 anti-HBs 由自然感染或疫苗接种而有保护性抗体e抗原 HbeAg 急性感染的初期，或慢性带原者而体内 仍有活跃的病毒繁殖，传染性较高e抗体 anti-Hbe 自然感染康复以后对于病毒的免疫系统反 应，或慢性带原者体内的病毒繁殖较不 活跃，传染性较低核心抗体 anti-HBc 曾经有过型肝炎病毒的自然感染IgM核心抗体 IgM anti-HBc 急性感染型肝炎临床表征型肝炎的潜伏期为2至12周，平均7至9周。临床上大多是轻微或无症状的感染，临床表现包括缓慢发作的黄疸与全身倦怠。至少有50的病人会导致慢性肝病，有些甚至会造成肝硬化与肝癌。致病原自从1989年Chiron公司朱等人，自非非型肝炎患者血液所注射感染的黑猩猩血中，研究出型肝炎病毒的核酸序列以后，世界各地才开始有了针对此病毒的大规模研究。经过鉴定，型肝炎病毒的特征类似于黄病毒（flavivirus），具有单股的核醣核酸（RNA）。根据国内的研究，我国型肝炎病毒的核酸序列与日本的报告较相近，可以合称为东方型。流行病学输血及注射血液制品，是传染型肝炎病毒的重要途径，约占患者的一半。其他的传染途径包括注射、性接触家庭内的密切接触、母子之间的垂直传染等。医护人员不小心被带有感染者血液的针扎到时，得到感染的机会为4-10。与型肝炎得垂直传染比较，型肝炎在周产期感染的比率要低很多。目前并不清楚受到感染者具有传染力的时间长短。世界各地的型肝炎抗体盛行率各有不同，但一般都在0.5-1.5之间。儿童的型肝炎抗体盛行率则都很低，大部分的报告都接近0，台北市儿童的研究也显示其盛行率只有0.13。成人慢性非非型肝炎的型肝炎抗体阳性率为60-90，急性非非型肝炎的型肝炎抗体阳性率则为15-50。肝细胞癌患者的型肝炎抗体阳性率，在美国的型肝炎表面抗原阳性者为51，阴性者为29；在日本的型肝炎表面抗原阳性者为4，阴性者为69；台湾则型肝炎表面抗原阳性者为10-20，阴性者为60-70。我国儿童之慢性非非型肝炎75为型肝炎抗体表面阳性，急性非非型肝炎则29阳性，新生儿肝炎患者之型肝炎抗体阳性率很低，其他各种肝病包括型肝炎及肝细胞癌的患者的抗体阳性率也很低。型肝炎的抗体阳性者，并不一定表示型肝炎病毒的感染仍然持续存在；而这种肝炎可能并不具有保护效力，在动物实验中，得过型肝炎感染的黑猩猩再次接触病毒以后，仍然会再度感染。诊断利用型肝炎病毒的核酸序列，可以作出型肝炎抗原，因而制成测试型肝炎抗体之试剂。其中，第一代试剂只含有非构造的蛋白，第二代试剂则含有核心与非构造的蛋白，所以敏感度比第一代试剂为佳。大多数受到感染的病人，都可以测到抗体。但是，在急性感染初期可能测不到抗体，而必须等到发病一至六个月以后才可以测到抗体反应。由于型肝炎病毒在病人血液与组织中的含量很少，所以用一般血清学的方法不易测到其抗原，而必须藉助反录酵素聚合每连锁反应（reverse transtriptase-polymerase chain reaction）才能测到其RNA的存在。治疗目前有研究尝试用alpha-干扰素来治疗慢性型肝炎感染，持续治疗六个月以后，肝功能缓解的比率为40至70，但是有30至80的再发率。防治措施病人生病的期间，必须注意其血清与其他体液的处理。如果还不知道急性肝炎的类型，其处理方式必须兼顾各种肝炎。型肝炎为报告传染病，患者应该报告当地卫生所。如果意外地接触到型肝炎患者的血液，可以注射免疫球蛋白（0.06ml/kg）预防感染，但是这种作法的效果仍有争论。捐血者的血液应该做型肝炎抗体的筛检，以预防输血后的型肝