高血压病人口服甜菊苷的效果和耐性的双盲安慰剂对照研究.doc

试验材料_高血压病人Steviol 甜菊醇Steviobioside甜菊醇B苷Steviol methylester甜菊醇甲酯Stevioside 甜菊苷Stevio glycoside 甜菊糖苷Steviosides 甜菊糖苷Stevia Rebaudiana甜叶菊主要成分为 Steviosides and Rebaudiana A （莱包迪苷A）高血压病人口服甜菊糖苷的效果和耐性的双盲安慰剂对照研究Pao Chan, Brian Tomlinason, Yi-Jen Chen, Ju-Chi Liu台北医学院万方医院心血管医药科引言在流行病学研究中，高血压对于心血管造成的死亡率和致残率是一种非常危险的因素。在许多国家，对高血压病诊断和治疗方面的改善对于降低心血管病的发生起了很大作用。尽管在诊断和药物治疗高血压方面有很大进步，但对高血压控制不足仍是一个主要的公共卫生问题。病人对高血压治疗的依赖可能对最佳血压的控制是一个障碍，因为一些抗高血压药治疗对于生活质量具有副作用。如果开发出一种新的抗高血压的药，这种药具有良好的疗效和耐性，并且还可以同时作为健康食品添加剂，那么对防治高血压就具有显著的医疗效果。甜菊糖苷是从植物甜叶菊(Stevia rebaudiana)中分离的一种糖苷，它在日本被广泛作为一种甜味剂达20年。纯净的甜菊糖苷是一种白色结晶物，其熔点为196-198，在水中的旋光性为-39.4，元素组成为C38H60O18(图1)。有一些关于从甜叶菊提取的甜菊糖苷和其他天然产品对心血管系统效果的报告。以往的研究表明，纯净的甜菊糖苷能使白鼠的高血压降低、利尿和促进钠排泄。最近，在我们的实验室进行的实验结果表明，静脉内注射甜菊糖苷导致天然高血压大鼠显著低血压效果，而对心搏率或者血清儿茶酚胺水平没有不良影响。由于甜菊糖苷作为一种天然甜味剂已经用了20多年，也没有不良影响的报告，这就有助于确定人类长期使用它的安全性。本研究是评价甜菊糖苷在治疗人高血压中人对它的耐受性和效果。方法这是一次多点、随机、双盲和以安慰剂作为对照的研究。该研究方案完全符合1989赫尔辛基宣言道德指南，并得到每一个参与中心研究评论委员会的批准。所有病人都有书面同意书。病人以往被诊断出患轻微到中等高血压的男女病人(20-75岁)被招收来进行研究。要求病人在其他方面健康，没有第二种导致高血压的原因，没有其他心脏病、恶性肿瘤、明显的肾损伤(血清肌酸酐2.0 mg/dl)或者肝脏机能障碍，实施研究同意进行实验和撤掉任何以往的抗高血压治疗后，合格的病人进入4周的单盲和不用安慰剂的实验阶段。舒张压在95 mmHg和115 mmHg (三次测量的平均数)之间的那些病人在服用安慰剂期间最后两次访问时适合随机分为小组。要求病人参加不服用安慰剂期间和治疗期间每两周一次的跟踪研究，评估甜菊糖苷的副作用和测量血压。治疗小组的病人服用250 mg的甜菊糖苷胶囊(中国天津南开化工厂)，每日三次。对照组给予相同的安慰剂。他们还进行了全面的身体检查(包括眼底镜检查)、胸透检查、12导联动态心电图和实验室实验(生化、血清学和尿分析)。血压由在流行病检查中有经验的经过培训的人员测量。血压用标准的汞血压计测量，在病人静坐10分钟后，测量到接近2 mmHg。消音点I和V测量分别作为收缩压和舒张压。之后以5分钟为间隔连续测量3次血压，每次测量时记录30秒钟脉搏跳动次数。用3次测量的平均值进行分析。由有资格的营养学家对受实验者的饮食提出建议。功效评估以双盲处理1年的年底静坐时的收缩压和舒张压平均基线变化为基础。改进的生命的活力标记质量问卷(Vital Signs Quality of Life Questionnaire)用于评价处理对生活质量的影响。在双盲处理开始前和每次随后的访问中进行问卷调查。问卷包括25个需要调查的问题，用语全面评估对研究药物处理的买难以程度以及健康状况有关的问题的多少和严重程度，与其他问题的关系，智力上的功能和情绪状况。临床评价和血液采样在开始访问时记录了包括年龄、性别、和体重指数(kg/m2)在内的人口统计数据， 在随后的访问中记录体重数据。病人空腹一晚上后在08:00 和10:00抽静脉血。参加实验者在访问前48小时要求禁止食用过饱。血液收集在适当的试管中，用Monarch 自动分析仪系统(Monarch Auto-analyser System)(美国得克萨斯州仪器实验室)测定胰岛素、葡萄糖、脂类、肾功能、甘油三酯、尿酸、血尿、氮、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶以及肌酸酐水平。用商业上可以买到的试剂盒(德国慕尼黑Boehringer Mannheim公司)测量总胆固醇和甘油三酯。HDL-C (高密度蛋白-胆固醇)水平在沉淀后得到，另一种脂蛋白LDL-C(低密度蛋白-胆固醇)水平通过Friedewald 近似法计算得到。临床安全性和适应性在应用药物治疗前和研究结束后进行了包括胸X射线照片和12-导联动态心电图在内的全面身体检查。在每一次访问之时，进行了包括不同的白细胞计数在内的全血计数以及显微镜和量杆尿分析。所有临床不利情况，无论是自愿的还是通过询问诱导的，在开始和随后问诊都作了记录。通过小片计数评估适应性。统计应用统计分析系统6.06版(SAS Institute, NC, USA)进行了统计分析。通过均值s.d得到数据的离中趋势。当一个组内的数据进行比较时，采用了威尔科克森正负号等级(Wilcoxon Signed Ranks)检验。当对各组之间进行比较时采用了蔓-惠特尼检验(Mann-Whitney test)。用费雪精确检验(Fishers exact test)测定了两个处理组副效应和实验室非正态性的发生。结果研究群体的基本特性随机挑选的106名中国的受实验者(53名妇女，53名男人)的平均年龄为54岁，平均身体质量指数为23.4 kg/m2。平均收缩血压为160 mmHg, 舒张压为102 mmHg。在随机实验之初，处理组和服用安慰剂组的人员、临床和生化特征都相似(表1)。在撤去安慰剂的阶段，两个小组的收缩压和舒张压都没有明显降低。在研究期间，两个小组的实验者的体重和其他生化指标都没有明显变化。甜菊苷的效能实验开始和结束的血压结果摘要列于表1。在实验3个月之前，安慰剂和甜菊苷组的开始的血压没有什么差异。但3个月后，甜菊苷组的收缩压和舒张压与安慰剂组有明显差异。病人自我追踪记录血压从第7天开始下降(数据未显示出)，并且在整个处理期间持续下降(图2)。收缩压平均下降12 mmHg,舒张压平均下降8 mmHg(表1)。对甜菊苷的耐性和适应性病人对甜菊苷有很好的耐受性。只有6位病人(安慰剂组2人，甜菊苷组4人)由于下述原因在最后列入时间表研究访问前离开了：没有进行跟踪(2个病人)，副作用(甜菊苷处理组由位，安慰剂组1人) (表2)。在开始时，甜菊苷处理组有4位病人感到腹涨、肌肉发软、恶心和虚弱，但在服用1周以后，所有症状都消失。不论是在基线或者是双盲处理期间进行的实验室实验，显示出两组之间没有显著差异。所有继续留下参加实验的病人在全部12个月处理期间都遵循了规定的处理程序。通过药片计数方法进行了评估，显示出在整个随机处理过程中两个处理组的适应程度是相似的。随机检查时，安慰组片剂的服用量平均为计划片剂数的954%，在双盲处理期间安慰组片剂的服用量平均为923%。随机检查时，甜菊苷处理组服用量平均为963%，在双盲处理期间服用量平均为933%。在实验期间，两组都没有出现心血管病症。生活质量在双盲处理期间，对实验者的生活质量保持记分。当对生活质量的问卷结果进行分析时发现，任何一个处理组处理前后的得分在统计上没有显著差异，处理组之间也没有显著差异。病人报告在处理前后生活质量改善的百分率也进行了分析比较。尽管所有甜菊苷处理组生活质量的改善都倾向于比安慰剂组高(58%或者52%)。讨论高血压是一种慢性、无症状疾病，需要连续治疗，以便使血压得到很好控制。要达到目标平稳的血压，需要定时服药，并且还经常需要改变生活方式，这些可能难于长期坚持。因此，只有20%的高血压病人进行了适当的药物治疗，达到了理想的血压。表1. 安慰剂组和甜菊苷处理组实验开始和终点人员统计和禁食时的生化数据安慰剂组甜菊苷组开始结束开始结束人数，男/女19/2718/263