多沙唑嗪的药理学研究进展.doc

综述多沙唑嗪及其光学对映体的研究进展多沙唑嗪是一种喹唑啉环衍生物。是一种新型选择性1受体阻断剂，最早由Pfizer制药公司（英）研制成功并于1988年首先在丹麦上市。多沙唑嗪通过选择性、竞争性地阻断突触后1受体，使血管舒张产生降压作用，但是并不影响突触前或突触后2受体。同时，既可以引起阻力血管的扩张，又可引起容量血管的扩张，反射性地抑制或减缓心动过速可以改善微循环，降低心脏前后负荷；多沙唑嗪作为1受体阻断剂也可用于良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia， BPH）的治疗。还有促进前列腺细胞凋亡、使前列腺缩小的作用，这就更有利于前列腺增生症的治疗。FDA已经批准多沙唑嗪与非那雄胺联合应用治疗BPH。另一方面多沙唑嗪对血脂代谢有良好的改善作用，能明显降低血浆甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，减少血管壁的胶原合成，能降低低密度脂蛋白（LDL）、提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，使 HDL/LDL 和（HDL-C）/TC 比值显著升高，故能明显降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。多沙唑嗪的不良反应发生率与其他降压药相仿，主要体现为体位性低血压、头痛、晕眩、紧张焦虑等，能为大多数患者所耐受。 一、多沙唑嗪的药代动力学多沙唑嗪的血浆动力学符合二室模型。多沙唑嗪经胃肠道给药后，在人、犬、大鼠和小鼠吸收较好1。人单次用药血药浓度的达峰时间为1.5-3h1-4，消除半衰期为20h左右。血药的峰值和峰谷值都与剂量呈良好的线性关系5。曲线下面积(AUC)与剂量成正比。多沙唑嗪的血浆蛋白结合率较高，在人可高达98%-99%，且与剂量和疗程的长短无关，主要与a1-酸性糖蛋白及白蛋白结合。在正常人体内，年轻人的药物表观分布容积明显低于老年人6。在血流量丰富且有1 受体分布的组织分布多，而其它组织分布较少。分布的最多的组织是脾脏，然后是肝、肾、肺中分布较多，而肌肉、胃和脑组织内分布较少。然而当高剂量给药时，胃内分布显著增加，脑组织在30min时出现一个极高的浓度，然后显著下降，但是肌肉组织中分布仍然较少。二、多沙唑嗪的临床应用1 多沙唑嗪对良性前列腺增生致下尿路症状的作用良性前列腺增生(BPH)包括基质增生与上皮增生，其比例分别为80%及20%7，而基质增生的50%为平滑肌增生8。长期以来的认为下尿路症状的产生有两种机制，其一为增大的前列腺机械性梗阻，另一原因则为前列腺和膀胱颈的平滑肌的增生及收缩导致的动力性梗阻，后者是BPH症状的主要原因。研究发现，膀胱颈、后尿道前列腺及包膜有丰富的1, 2受体，并且发现1、2受体的密度相同。而功能学的研究发现，前列腺平滑肌的收缩主要与1受体有关9，其过度激活可导致排尿困难。对1受体有高度选择性的拮抗剂，可以有效地改善尿路梗阻症状，而不引起心血管方面的副作用 10。受体拮抗剂自20世纪90年代开始用于男性良性前列腺增生所致的下尿路症状11。多沙唑嗪是FDA批准的第二个用于治疗症状性BPH的1受体拮抗剂。 有两个多中心随机的临床实验比较了安慰剂及不同剂量多沙唑嗪的作用。Fawzy 等12对100例血压正常的BPH 患者随机分为多沙唑嗪治疗组和安慰剂对照组，采用双盲法给药，治疗组口服多沙唑嗪一日一次，剂量逐渐增加，88%患者在2周内可从1mg增至8mg的最高剂量并维持，进行16周的观察，结果治疗组的最大尿流率（Qmax）和平均尿流率（Qave）分别比未服药前的基础值增加2.9ml/s和1.4ml/s，而对照组则分别增加0.7ml/s和0.3ml/s。Qmax的明显增高在服多沙唑嗪后2周即可看到，一直维持到研究结束。AUA症状积分治疗组改善了39%，对照组改善17%，两组比较差异显著（ P 0.05）。治疗组不良反应发生率为44%（对照组30%），依次为头晕、疲乏、头痛、嗜睡、恶心和直立性低血压。 Gillenwater 等13报道248例轻、中度高血压患者同时患BPH，口服多沙唑嗪4、8或12mg，每日1次，共16周，服药1周即可见总体症状积分，梗阻和刺激症状积分与对照组比较有明显改善（P 0.001）。Qmax增加2.33.6ml/s，Qave 增加1.32.1ml/s，血压也有下降，作者的结论是多沙唑嗪特别适用于合并高血压的BPH患者，可达到“一箭双雕”的效果，8mg为最大剂量，再增加剂量，效果无相应的增高而不良反应却增多，得不偿失。Kirby在1995年报道了用多沙唑嗪治232例BPH的经验14，其中包括正常血压和高血压患者，得出的结论是：正常血压和高血压的BPH 患者用多沙唑嗪排尿症状和尿流率的改善相同，高血压患者的血压在治疗期间可降低，而正常血压患者的血压不受明显影响，不良反应为轻到中度，患者多能耐受。一项双盲安慰剂对照的临床研究得到的结论是第一天服用多沙唑嗪控释片组中症状改善者即较安慰剂组多，治疗第3天可见IPSS及Q(max)明显增加，且其作用一直持续15。同时研究也发现多沙唑嗪又具有促进前列腺凋亡、减小前列腺体积，从而减轻机械性梗阻的作用。Yang等16利用鼠前列腺增生重建模型（MPR），发现多沙唑嗪对癌基因诱导的前列腺生长有促凋亡作用。随后的研究亦表明，多沙唑嗪对良性前列腺增生（BPH）患者的前列腺基质平滑肌细胞和上皮细胞有诱导凋亡作用，并提示多沙唑嗪中的喹唑啉基对细胞粘和胞外基质产生明显干扰，通过直接激活TGF-1 信号通路导致凋 。Kyprianou等17 证实多沙唑嗪通过诱导凋亡抑制LNCaP细胞株生长，且此作用与雄激素水平无关。2 多沙唑嗪的降压作用受体阻滞剂通过选择性抑制去甲肾上腺素与1受体的结合，促使平滑肌细胞舒张，降低血管张力，降低外周血管阻力，从而降低血压18。多沙唑嗪作为一种选择性的1受体阻滞剂，无论单用或与其它药物联合应用均能有效地降低血压19，20，21，22，在大规模的随机、双盲、对照临床试验抗高血压和降血脂治疗、预防心脏病发作实验（ALLHAT）23中，多沙唑嗪28mg/d治疗者9067例，氯噻酮12.525mg/d治疗者15268例，多沙唑嗪组降压作用低于氯噻酮组，且多沙唑嗪组联合心血管事件（尤其是充血性心衰）多于氯噻酮组，因此多沙唑嗪提前退出了实验。随之美国高血压预防、检测、评价和治疗全国委员会第7次报告的高血压指南中将阻滞剂排除出了高血压治疗的常规用药24。但最近对多沙唑嗪用于降血压治疗又有新的认识，ASCOT是一项国际多中心、随机、对照研究。其中分析了10，069位因血压控制不佳而联合应用多沙唑嗪控释片(4-8mg/天，治疗4-31个月)患者的血压、生化指标变化及对安全性的影响。在随访期间(中位随访时间5.5年)，使用过多沙唑嗪控释片治疗的患者心衰发生率为1.5%，而未使用过多沙唑嗪控释片的患者心衰发生率为1.54%，正在使用多沙唑嗪控释片的患者中心衰的发生率为2.97/1000人/年，与从未使用过多沙唑嗪控释片的患者心衰的发生率为2.85/1000人/年相比无差异(P=0.76)，说明使用多沙唑嗪控释片不会增加高血压患者心衰的发生率。此外，ASCOT研究发现加用多沙唑嗪控释片有利于高血压患者降低血压(收缩压/舒张压：-11.7/-6.9，P0.0001vs基线)，并对调节血脂代谢有益25。3 多沙唑嗪对血脂、血糖的影响多沙唑嗪可通过降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇而抑制动脉硬化的发展。Wilson等26用叙利亚仓鼠进行实验，以10%椰子油和11%胆固醇为高脂饲料喂养仓鼠9个月造成高血脂症鼠模型后，分别给予高脂饲料和高脂饲料+多沙唑嗪20mg/（kgd）继续喂养6个月，在15个月后比较2组血脂水平及管腔狭窄、内膜厚度，发现多沙唑嗪组可以明显减低血浆总胆固醇（-68%）、低密度脂蛋白胆固醇（-73%）和三酰甘油（-74%），并且多沙唑嗪组动脉硬化处管腔狭窄减轻66%，内膜厚度减轻70%。国内研究亦报道，多沙唑嗪14mg/d 4周能明显降低总胆固醇、三酰甘油和升高高密度脂蛋白胆固醇，表明多沙唑嗪对血脂能产生有益的调节作用2 游凯, 陈国伟, 林纯莹等. 甲磺酸多沙唑嗪治疗原发性高血压临床研究. 中国循环杂志, 2002(5), 17:354356。同时国外研究还提示了多沙唑嗪对氧化修饰型低密度脂蛋白（ox-LDL）及低密度脂蛋白（LDL）颗粒大小的影响。LDL的氧化作用在动脉粥样硬化发生过程中起着重要作用。ox-LDL使巨噬细胞聚集在血管壁并使胆固醇在巨噬细胞中积聚，在动脉血管内膜上形成富含脂质的斑块，从而易于发生急性冠状动脉综合征。Kinoshita等27通过ox-LDL单克隆抗体应用酶联免疫吸附法测定ox-LDL浓度，选取16例门诊高血压病患者，多沙唑嗪口服12个月（7例1mg/d，9例2mg/d），结果12个月后患者的收缩压、舒张压及ox-LDL血清浓度均明显下降（P0.05），且2mg/d组ox-LDL浓度较1mg/d组明显下降，但血脂浓度仅轻微降低。并且多沙唑嗪在体外对ox-LDL浓度无影响，说明多沙唑嗪在体外不能抑制单克隆抗体与ox-LDL结合，可能是多沙唑嗪的体内代谢物的作用引起ox-LDL浓度改变。作者还证实冠心病患者ox-LDL血清浓度较健康者高，而服用多沙唑嗪后其ox-LDL血清浓度明显下降，故推测多沙唑嗪的降ox-LDL作用也可预防动脉粥样硬化。亦有研究报道多沙唑嗪在肝脏代谢的产物6-7-羟基-多沙唑嗪有抗氧化能力，在体外可明显降低人单核细胞介导的LDL过氧化28。临床上已发现高血压伴2型糖尿病能促进糖尿病并发症的发展，而低密度脂蛋白颗粒的大小和胰岛素抵抗综合征有联系。有研究报道多沙唑嗪14mg/d，12周使LDL颗粒平均大小明显增大，虽然2组中LDL水平不变，血糖和糖化血红蛋白水平不变，但因LDL小颗粒部分（LDL3-7）明显减少而LDL大颗粒部分（LDL1-2）明显增加，结果使高血压伴2型糖尿病患者通过提高LDL颗粒的大小而改善了胰岛素抵抗29。Hirano等30 亦证实多沙唑嗪24mg/d治疗高血压伴或不伴2型糖尿病患者6个月，均能明显降低患者血压，在不明显影响血糖、糖化血红蛋白或C-肽水平情况下，明显降低三酰甘油ApoC和ApoB，平均LDL颗粒直径明显增加并且LDL颗粒大小增加与三酰甘油下降相关（R=-0.798，P0.0001），LDL小而致密颗粒（0.05）；10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、80mg/ml、160mg/ml各剂量组加与不加S9CHL细胞染色体畸变率均小于5%，但对体外培养的CHL细胞染色体畸变实验发现加与不加微粒体代谢酶系统，均发现有正常CHL细胞极少见的染色单体易位和细胞粉碎化畸变，一般认为染色单体易位是严重的染色体畸变，因此应引起重视。四 多沙唑嗪对映体的研究进展1 多沙唑嗪对映体的制备多沙唑嗪在结构上具有一个手性中心，具有一对光学异构体。Owens等采用手性流动相高效液相色谱法，手性分离了两种对映体35，牛长群等采用高效毛细管电泳(HPCE)，通过优化影响分离的各种因素，建立了快速手性分离多沙唑嗪的新方法36。以梭甲基-环糊精(CM-CD )为手性添加剂，用制备型反相-HPLC法分离并制备得到R-多沙唑嗪和S-多沙唑嗪，建立了手性分离制备多沙唑嗪的反相-HPLC方法37，为手性药物的分离与制备提供了一种可借鉴的省时、经济、高效的方法。2 多沙唑嗪及其对映体对不同组织的选择性多沙唑嗪及其对映体对于不同组织具有不同的立体选择择性。研究发现，对于人的前列腺平滑肌组织，rac-DOX,R-DOX和S-DOX对1受体选择性激动药苯肾上腺素诱发收缩的拮抗特性属竞争性拮抗,其pA2值分别为8.430.28, 8.580.40和8.750.38,三者之间无明显差异38。目前有研究结果39表明,S-DOX、R-DOX和rac-DOX十二指肠给药,均剂量依赖性地降低麻醉大鼠颈总动脉SBP、DBP和MAP；R-DOX和rac-DOX的降压作用明显强于同等剂量S-DOX的作用。而十二指肠给予S-DOX、R-DOX和rac-DOX后,均剂量依赖性降低麻醉大鼠VMP,且3者对VMP的最大降低幅度差异无显著性。国内卢海刚40等的研究结果表明,S-DOX在中小动脉拮抗NA诱发血管收缩反应的pA2值明显低于R-DOX。因此认为，与R-DOX相比,S-DOX对前列腺组织的选择性高于心血管系统。王凤玉等的41研究还发现，(-)DOX对兔离体回肠、回肠纵肌和十二指肠自发收缩频率的抑制效应明显弱于(+)DOX，DOX及其光学异构体对回肠收缩力无显著抑制作用,但明显抑制十二指肠收缩力，而3种药物之间的作用无差异。最近我们研究中发现42，DOX对离体小鼠心肌的心率及心肌收缩力的作用存在手性差异。()DOX的正性肌力作用与其左旋体有关，而右旋体具有轻度的负性肌力作用，而在抑制心率和诱发停博反应方面，(-)DOX的作用明显弱于(+)DOX。3 多沙唑嗪及其对映体对血脂及血管平滑肌增殖的影响曹雪滨等43取13月龄雄性小鼠，连续12周灌胃给予()DOX及其光学异构体，结果发现老龄雄性小鼠血清VLDL-C水平显著升高，HDL-C水平显著降低，表明()DOX光学异构体对雄性老龄小鼠血脂具有调节作用，但两种光学异构体对老龄小鼠的血脂调节作用无明显差异。而王荣英44等采用培养的大鼠主动脉血管平滑肌细胞,应用MTT比色法,测定VSMCs的增殖活力，研究结果显示， S-DOX和R-DOX对大鼠胸主动脉VSMCs的抗增殖作用具有化学结构的立体选择性,S-DOX的抗VSMCs增殖作用明显强于R-DOX。参考文献1. Kaye B, Cussans NJ,Faulkner JK, et al. The metabolism and kinetics of doxazosin in man，mouse rat and dog. Br J Clin Pharmacol,1986, 21:S19-252. Donnelly R, Elliott HL, Meredith PA,et al. Concentration-effect relationships and individual responses to doxazosin in essential hypertension. Br J Clin Pharmacol, 1989,28:517-263. Conwat EL, McNeil JJ, Meng L, et al. Single-dose and steadystate pharmacokinetics of doxazosin given in combination with chlotothiazide to hypertensive subjects. Clin pharmacokinet, 1989,16:387-91.4. Shionoiri H, Yasuda G, Yoshimura H, et al. Antihypertensive effects and pharmacokinetics of single and consecutive administration of doxazosin in patients with mild to moderate essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol, 1987, 10:90-955. Scott P, Hosie J, Scoto M. A double-blind and crossover comparison of once daily doxazosin and placebo with steady-state pharmacokinetics in elderly hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol, 1988, 34:119-123.6. Elliott HL, Meredith PA, Vincent J, et al. Clinical pharmacological studies with doxazosin. Br J Clin pharmacol, 1986, 21:S27-31.7. Bartsch G, Muller HR, Oberholzer M, et al. Light microscopic stereological analysis of the normal human prostate and of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 1979;122:487-489.8. Shapiro E, Becich MJ, Hartanto V, Lepor H. The relative proportion of stromal and epithelial hyperplasia as related to the development of clinical BPH. J Urol. 1992;147:1293-1297.9. Lepor H, Gup DI, Baumann M, Shapiro E. Laboratory assessment of terazosin and alpha1 blockade in prostatic hyperplasia. Urology. 1988;32:21-26.10. Eri LM, Teeter KJ. -Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol, 1995, 154:923-93411. Clifford GM, Farmer RD. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol. 2000;38:2-19.12. Fawzy A, Braun K, Lewis GP, et al. Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in normotensive patients: a multicenter study. J Urol, 1995, 154(1):10510913. Gillenwater J Y. Doxazosin for the treatment of BPH in patients with mild to moderate essential hypertension: a double-blind, placebo-controlled, dose-response multicenter study. J Urol, 1995, 154(1):11011514. Kirby RS. Doxazosin in benign prostatic hyperplasia: effects on blood pressure and urinary flow in normotensive and hypertensive men. Urology, 1995, 46(2):18218615. Roehrborn CG, Prajsner A, Kirby R, et al. A double-blind placebo-controlled study evaluating the onset of action of doxazosin gastrointestinal therapeutic system in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2005;48:445-452.16. Yang G, Timme TL, Park S-H, et al. Transforming growth factor-1 transduced mouse prostate reconstitutions: induction of prostate apoptosis by doxazosin. J Urol, 1997, 33(3):15115617. Kyprianou N, Benning CM. Suppression of human prostate cancer cell growth by 1-adrenoceptor antagonist doxazosin and terazosin via induction of apoptosis. Cancer Res, 2000, 60(16):4550455518. Kanagy NL. Alpha(2)-adrenergic receptor signaling in hypertension. Clin Sci (Lond) 2005; 109:431437.19. Fukiyama K, Omae T, Iimura O, Yoshinaga K, Yagi S, Inagaki Y, et al. A double-blind comparative study of doxazosin and prazosin in the treatment of essential hypertension. Am Heart J，1991; 121 :317322. 20. Os I, Stokke HP. Effects of doxazosin in the gastrointestinal therapeutic system formulation versus doxazosin standard and placebo in mild-to-moderate hypertension. Doxazos in InvestigatorsStudy Group. J Cardiovasc Pharmacol，1999;33:791797. 21. Calvo C, Gil-Extremera B, Gomez-Fernandez P, Masramon X, Pueyo C, Armada B. Doxazosin GITS versus standard doxazosin in mild to moderate hypertension. Int J Cardiol 2005; 101:97104. 22. Os I. Comparison of doxazosin GITS and standard doxazosin in the treatment of high blood pressure. Int J Clin Pharmacol Ther，2006;44:99106.23. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone J. JAMA, 2000, 283(15): 1967-75.24. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension，2003; 42:12061252.25. Chapman N, Chang CL, Dahlof B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR, ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastro-intestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.Circulation,2008;118:4248.26. Wilson TA, Foxall TL, Nicolosi RJ, et al. Doxazosin, an alpha-1 antagonist prevents further progression of the advanced atherosclerotic lesion in hypercholesterolemic hamsters. Metabolism, 2003, 52(10):1240124527. Kinoshita M, Shimazu N, Fujita M, et al. Doxazosin, an alpha1-adrenergic antihypertensive agent, decreases serum oxidized LDL . Am J Hypertens, 2001, 14(3):26727028. Kinoshita M, Shimazu N, Fujita M, et al. Doxazosin, an alpha1-adrenergic antihypertensive agent, decreases serum oxidized LDL . Am J Hypertens, 2001, 14(3):26727029. Brude IR, Drevon CA, Viken K, et al. Doxazosin treatment and per-oxidation of low-density lipoprotein among male hypertensive subjects: in vitro and ex vivo studies. Biochem Pharmacol, 1999, 58(1):18319130. Hirano T, Yoshino G, Kashiwazaki K, et al. Doxazosin reduces prevalence of small dense low density lipoprotein and remnant-like particle cholesterol levels in nondiabetic and diabetic hypertensive patients. Am J Hypertens, 2001, 14(9/1):90891331. 郑晓云, 陈国祥, 李文明等. 多沙唑嗪对犬的长期毒性实验研究. 中国新药杂志, 1998, 7(5)：39539732. 郑晓云, 李文明, 陈国祥等. 国产甲磺酸多沙唑嗪长期毒性实验. 蚌埠医学院学报, 1998, 23(3):15015133. Horimoto M，Ohtsuki L. Reproductive and development toxicity studies with doxazosin in rat and rabbits. Oyo Yakuri , 1990，39(1):293834. 徐德祥, 魏凌珍, 孙美芳等. 多沙唑嗪的致突变作用研究. 癌变畸变突变, 1999, 11(1):464835. Owens PK, Fell FA, Coleman MW, et al. Chiral recognition in liquid chromatography utilising Chargeabke cyclodextrins for resolution of doxazosin enantiomers. Chirality, 1997, 9(2):184-19036. Niu CQ, Ren LM. Chiral separation of three new antagonists of alpha1-adrenocepto