老年人糖尿病肾病的检查治疗.doc

老年人糖尿病肾病的检查治疗尿糖病肾病(diabeticnephropathy ，DN)为糖尿病性微血管病变所引起，早期表现为尿中排出微量白蛋白。继之出现临床蛋白尿，最后发展为慢性肾功能不全。终末期肾病是老年人糖尿病引起死亡的主要原因。并发尿毒症、心力衰竭、心律失常、感染、出血、昏迷等。病因糖尿病是由不同病因与发病机制引起体内胰岛素绝对与相对不足以致糖蛋白质和脂肪代谢障碍，而以慢性高血糖为主要临床表现的全身性疾病。糖尿病可由不同途径损害肾脏这些损害可以累及肾脏所有的结构，但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，又称为糖尿病肾病，是糖尿病全身性微血管合并症之一。糖尿病病人一旦发生肾脏损害出现持续性蛋白尿则病情不可逆转往往发展至终末期肾功能衰竭。糖尿病肾病已成为糖尿病病人主要的死亡原因。糖尿病肾病多见于病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病肾病最早表现，发病机制十分复杂，尚未完全阐明。研究资料显示糖尿病肾病的发病机理是多因素的，主要有以下几个方面：肾血流动力学异常在糖尿病肾病发生中，起关键作用，甚至可能是始动因素。(1)高血糖时，肾小球内高灌注，高滤过状态，跨毛细血管壁压力增高，使系膜细胞扩张，上皮细胞足突融合和产生致密小滴，肾小球上皮细胞从基底膜上脱落。(2)肾小球基膜型胶原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最终形成系膜的弥漫性、结节性病变，发生肾小球硬化。(3)在压力增高的情况下，蛋白滤过增加，亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜，促进基质增生，形成恶性循环，并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。高血糖症糖尿病肾病发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病发生发展，良好的血糖控制可明显延缓其发展。高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底膜增厚等。遗传因素多数糖尿病患者最终不会发生肾脏病变，一些长期血糖控制良好的患者中同样可出现糖尿病肾病。葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体。最近有研究发现，糖尿病患者不同个体间系膜细胞GLUT1菜单达及调控上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一。而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象，在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家庭史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这此均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。高血压与糖尿病肾病发生无直接关系，但原有高血压或病程中至微量白蛋白尿期时血压升高后可加速糖尿病肾病进展和肾功能的恶化，加重尿白蛋白的排出。症状体征DN 临床表现变化极大，早期甚至毫无临床症状，晚期可出现终末期肾病的严重代谢紊乱和全身多系统受累。其临床表现主要取决于患者所处的DN病分期及肾功能减退的程度。目前将DN 分为5 期：期以肾小球高滤过和肾脏轻度增大为特征。表现为GFR 升高，肾小球毛细血管襻血浆流量增加和毛细血管内压增高等血流动力学变化。GFR 升高25%40%，可达150ml/min，肾脏体积增加25%左右，但无明显的组织病理学上的改变，亦无任何临床症状。目前一般的临床诊断方法无法发现，为糖尿病初期。期休息无尿蛋白排量增多。运动激发后，可出现尿蛋白排量增高。该期肾小球开始出现结构性损害，但系可逆性。在此期GFR 可能更高，可超过150ml/min，部分患者血压开始从原有基础升高。在此期如能进行早期干预治疗，肾小球结构和功能可恢复正常。期表现为持续性尿白蛋白排量(UAE)增高(20200g/min)，为高度选择性蛋白尿，称为早期肾病，也即通常所指的早期DN。在该期GFR 逐渐恢复至大致正常水平，血压可略增高，但未达高血压水平。早期DN 中GFR 与血浆流量的增加与血糖控制状态有一定关系，血糖控制后两者可下降。有人发现给予高蛋白饮食，GFR 可增高，但限制蛋白质饮食后，GFR可降低。期即临床肾病期。在尿微量白蛋白等早期诊断指标应用前，临床上诊断的DN 多为此期。该期特点为出现进行性增加的临床非选择性蛋白尿，GFR 逐步下降。组织病理学改变逐步发展为肾小球硬化。患者持续性或经常出现明显蛋白尿，从UAE 超过200g/min(或300g/24h)至大量蛋白尿的肾病综合征表现，临床表现变化幅度大。此期内除早期蛋白尿可能有些选择性以外，主要为非选择性蛋白尿。糖尿病患者从糖尿病发病到出现蛋白尿，尿蛋白增加520 倍以上。DN 的蛋白尿常与其他糖尿病慢性并发症如视网膜病变、大血管病变等并存，尤其蛋白尿(即使是持续性微量白蛋白尿)是冠心病、视网膜病变的风险因子，有预测意义。在进展性糖尿病肾病中，视网膜病变往往严重，与蛋白尿程度呈平行关系。但有视网膜病变甚至因视网膜病变而失明的患者可以无蛋白尿。沈阳虹桥肾病医院专家指出有人认为没有视网膜病变时不可能存在糖尿病性肾病，如果肾功能衰竭患者经过散瞳仔细检查未发现糖尿病性视网膜病变，则应考虑其他原因。蛋白尿的出现和程度有提示预后意义，蛋白尿超过3g/d，是预后不良的征兆，如出现多量非选择性蛋白尿，预示数年内将进入肾功能衰竭期。临床肾病期的患者常出现水肿，多见于两下肢轻度水肿。少数出现全身高度水肿往往提示有肾病综合征可能。产生水肿的原因并不相同，多数轻度水肿者原因不明，可能与糖尿病性神经病变血管舒缩功能障碍有关，明显水肿往往与长期大量蛋白尿引起血浆白蛋白降低有关。临床肾病后期可伴有肾功能不全、氮质潴留，引起排水障碍加重水肿，此时已是向期(肾功能衰竭期)移行阶段。肾病综合征是DN 临床肾病期的一种特殊临床类型，与儿童或成人慢性肾小球肾炎中的微小病变在临床表现为肾病综合征的不一样，糖尿病患者出现肾病综合征表现往往是临床肾病后期，预示肾功能衰竭即将来临。随着尿蛋白的持续排出，多数患者血压逐渐升高，但严重高血压不多见。原有高血压患者可加重，反之，高血压如不积极加以控制，可以进一步加重肾脏损害。故积极有效地控制高血压十分重要。期尿毒症期。糖尿病临床蛋白尿期进一步发展，则肾功能逐渐减退，直至进入终末期即尿毒症期。此时，肾糖阈常常明显增高而尿糖增多不明显，肾脏毁损时临床表现变化多样，有多系统累及，各系统病变的严重可以不同。 DN 的终末期临床表现与其他肾脏病所致的尿毒症相似，分别描述如下：1.水代谢障碍 随着DN 进展，肾功能进一步毁损，浓缩及稀释功能更见减退，尿比重固定在1.0101.012，渗透压在280mOsm/kg 左右与血浆相似，称为等张尿。患者对水调节能力已明显减退，若胃纳不佳，摄水减少，酸中毒使呼吸幅度增大，呼吸道中丧失水分增多，再伴有腹泻、呕吐等，则易出现失水，肾小球滤过率极度下降，尿量日趋减少，血尿素氮、肌酐迅速上升。2.电解质代谢紊乱 DN 所致的尿毒症中电解质紊乱很常见，可以和脱水、水肿一起出现，可以单一亦可数种电解质代谢紊乱同时出现。(1)钠代谢障碍：尿毒症时血钠浓度多属正常，大多仍能保持摄入与排出的平衡。但若肾小球滤过率10 年才出现持续性微量白蛋白尿)；尿中出现微量白蛋白或尿蛋白阳性，并可排除高血压或其他肾脏疾病。因糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均属糖尿病微血管病变，故可同时合并存在，糖尿病视网膜病变是诊断糖尿病肾病的有力佐证；有研究证实呈现肾病综合征的糖尿病肾病患者绝大多数(90%)合并视网膜病变。正常人尿蛋白总量150mg/24h，而肾小球源性尿白蛋白总量30mg/24h(或20g/ml)。尿蛋白300mg/24h(或尿白蛋白200g/ml(或尿蛋白300mg/24h)，即为显性(临床)糖尿病肾病。方法：16 个月内收集3 次24h 尿标本，其中2 次20200g/min(或30300g/24h)，或者3 次以上的24h 尿测定UAER 平均值在上述范围以内可以确定有持续性白蛋白尿。白蛋白尿0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。DN 的确切诊断要依赖肾活组织检查发现DN 的组织病理改变肾小球结节性硬化及弥漫性肾小球硬化。实验室检查1. 微量白蛋白尿(UAER) 老年人UAER 变异较大，老年男性(11.4 2.6)g/min，女性(8.22.2)g/min。其他情况如糖尿病失控、酮症酸中毒、尿路感染、肾炎、高血压等亦可引起一过性或持续微量白蛋白尿，故应排除这些情况。约80%微量白蛋白尿的IDDM 患者和20%的NIDDM 患者10 年内进展为临床期肾病，此外，该指标敏感性约78%，特异性约98%，故持续性微量白蛋白尿是临床肾病尤其IDDM 临床肾病很好的预测指标。DN 的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此阶段如能干预治疗，去除不利因素，则肾病变有可能逆转和恢复，故近年大量研究集中该期及该期以前的检出和确定。WHO 建议病程超过5 年的IDDM 和所有NIDDM 患者均应每年测1 次UAER。如UAER 升高，6 个月内应连续测3 次UAER，确定是否为早期DN。微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基膜上负电荷发生改变，加之肾小球、毛细血管内已经存在着的高滤过状态促使有高度选择性的小分子白蛋白尿。测定白蛋白尿最好留取24h 尿样。因为1 天中白蛋白排出并非持续和均匀，且最好间隔一段时间后重复，以除外某些因素，如尿路感染等的影响。但门诊患者留取24h 尿多不便，经过比较发现尽管过夜12h 尿确定早期DN 的敏感性略低，但基本上可取代24h 尿作UAER 测定用于糖尿病受累的诊断分期，晨尿白蛋白浓度测定可首先用于DN 的常规筛选检查，对30g/L 者可进一步做过夜12h 或24hUAER 测定。2.微量转铁蛋白尿 1988 年由Bernard 等提出微量转铁蛋白尿亦可作为DN的早期诊断指标，有的研究提示转铁蛋白(TRF)排泄率(TER)可能较UAER 更敏感。但目前尚未作为正式的早期诊断指标。TRF 与白蛋白相对分子量相近，为77000，但其所带负荷比白蛋白少。DN 极早阶段，肾小球滤过膜上所带负电荷已减少，而裂孔尚未变化，此时白蛋白尚不易滤出，而TRF 已可能滤出，故数个研究报道认为TRF 是DN 较好的早期诊断指标，可能比UAER 更为敏感。国内齐颖等比较了尿微量白蛋白和尿微量转铁蛋白对DN 早期诊断意义，发现43.4%的患者见TER 增高，而AER 升高的患者仅为32.9%。3.尿唾液酸 唾液酸(SA)又称N-乙酰神经氨酸(NANA)，为肾小球毛细血管膜、基膜以及其他一些细胞膜的成分之一，相对分子量309.3，多以唾液酸的结合形式存在，主要分2 种：与糖蛋白结合的唾液酸为PSA，与糖脂(主要为神经节苷脂)结合者为LSA。肾小球毛细血管膜和肾小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情况下在基膜上其电荷的屏障作用可防止血浆内小分子白蛋白漏出。DN 早期，膜上的唾液酸丢失，破坏了基膜上的电荷屏障，引起尿内唾液酸排量的明显增加。日本石川及国内学者等研究证实了尿唾液酸在早期DN 中的诊断价值：尿总唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA 在微量白蛋白尿组较对照组及无尿白蛋白增多的糖尿病组显著增多；部分病人在尿蛋白异常以前，即存在基膜等的损害，造成尿唾液酸的增高；UPSA、ULSA 及VISA 三者间存在正相关，前两者测定操作过程复杂昂贵，而UTSA 测定较简单价廉，适合于常规筛查。同时，随着病情进展UTSA 增加，表明在一定程度上UTSA 可反映肾脏的损伤程度。4.运动激发试验 有的糖尿病患者安静状态或一般活动时不能检出有尿蛋白排出量增高，但于剧烈运动后尿蛋白排出量增高，这大致相当于DN期，Christensen 发现运动量400500Kpm/min 对正常人并不影响尿蛋白排出量，而对某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。国内王晓南等报道使用国产自行车心脏功能机做运动激发试验观察对DN 的早期诊断价值。运动前尿蛋白量与健康对照组无明显差异运动后尿蛋白量明显增加，并且发现糖尿病病程可影响结果。病程2 年的患者运动后，尿蛋白量较运动前明显增加；而病程150ml/min 患者，其病情进展发生率显著高于GFR 正常或略高者，故升高的GFR可作为DN 的早期预测指标。对DN 早期血流动力学改变的研究多在IDDM 中进行。上海医科大学华山医院于1990 年用放射性核素131I-OIH 测定GFR、有效肾血浆流量(ERPF)及滤过分值(FF)研究NIDDM 的肾血流动力学情况，亦发现在出现蛋白尿以前已经存在肾小球高滤状态，表现为GFR 及ERPF 增高，但出现蛋白尿以后GFR及ERPF 不再增高，且随蛋白尿程度呈下降趋势。尽管单纯的高滤过状态并非必然进行性发展为肾病，但是作为DN 产生和发展的重要原因，血流动力学的一些参数改变值得作为肾病将会出现的高危指标，而且这些参数有动态变化过程，可以作为治疗后的随访观察指标。近年国内学者等应用99mTc-DTPA 肾动态显像测定GFR，提出GFR140ml/min 可作为DN 发生的预兆指标。6.肾小管功能不全的早期指标 尿中白蛋白、转铁蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出现提示肾小球损害，而更早期出现的以肾小球高滤过为主的血流动力学变化为肾小球功能性改变。糖尿病肾脏病变不仅表现为肾小球的受损，亦反映在肾小管的功能性和实质性损害。因此不少研究探索早期肾小管受损的指标，以早期诊断DN。目前能反映肾小管受损的主要有以下几种指标：(1)NAG：NAG 是体内一种重要的溶菌体水解酶，在近曲小管上皮细胞中含量较高。NAG 相对分子量较大(130000140000)，不能由肾小球滤过，在肾脏受损时由细胞内释放至肾小管中。DN 早期时，由于滤过压增高，滤过膜负电荷减少，裂孔变化，小分子白蛋白由肾小球滤出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此时，因细胞溶酶体被激活，可致NAG 升高，且发现NAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的变化，故有人认为尿NAG 比尿白蛋白有更早的预测价值。Mocan 等(1994)报道NAG 活性曲线于NIDDM 发病第3 年开始上升，310 年内为一平坦段，10 年后再次迅速呈上升曲线。伴早期肾小球高滤过糖尿病病人的NAG 活性显著高于不伴肾小球高滤过的糖尿病病人，而此时2-微球蛋白无变化，故作者认为尿NAG 活性测定为糖尿病肾病早期诊断的一个良好指标。而另一研究对36 例IDDM 追踪观察NAG 的变化，其中9 例发展为临床DN，发现进展为肾病和未进展为肾病的2 组在整个观察期间NAG 活性均无显著差异，认为NAG 与DN 的发展无关。(2)尿视黄醇结合蛋白(RBP)：相对分子量21000，为一种低分子量蛋白，其主要功能是将视黄醇从肝脏转运到上皮细胞。RBP 在肾小球滤过并在肾近曲小管重吸收而分解。正常时RBP 尿排量少，约100g/24h，但近曲小管受损时，尿RBP排出量迅速增加。近年来多项研究发现RBP 尿排量增多可作为肾脏近曲小管受损的指标。尿RBP 常用放射免疫测定法测定，亦可采用酶联免疫测定。RBP 在肾脏中的处理过程与2-MG 相似，但两者的稳定性明显不同，2-MG降解速度在尿中易受pH、温度等影响，亦受蛋白水解酶的影响，而RBP 在尿pH偏酸时亦相当稳定，且受蛋白水解酶的影响很小。由于人尿液pH(5.75.8)使2-MG 大量降解，而对RBP 影响很小，故有人认为RBP 对肾脏近曲小管的诊断比2-MG 更敏感。研究发现IDDM 的RBP 尿排量明显增加，且随着UAER 增加RBP排量亦增加，而且在持续性微量白蛋白尿出现以前BRP 排量已明显增加，故有些学者认为RBP 尿排量可能是较微量白蛋白尿更敏感的早期诊断指标。早期出现BRP 尿排量增多亦表明DN 早期除肾小球损害外尚有肾小管受损。(3)Tamm-Horsfall 蛋白排泄率：可作为肾脏远曲小管功能的标记。Torffvit等研究56 例IDDM 患者，见到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall 蛋白排泄率正常；GFR 增高患者Tamm-Horsfall 蛋白排泄率增高。在代谢控制不良以及在较低UAER 范围内排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall 蛋白排泄率可能提示肾小管功能不全是早期和可逆的。7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量 IgG4是血浆大分子免疫球蛋白G4的亚类之一。它在尿液中出现，意味着肾小球基膜上滤孔孔径的改变。因此，检测尿液IgG4 水平可以协助早期DN 的诊断。国内有报道表明早期肾病期，尿液IgG4水平显著增高，可以作为早期反映糖尿病性肾小球微血管病变的敏感指标。8.遗传学标记 近年来对遗传基因在DN 的发生中所起的作用逐渐受到重视。目前认为遗传因素在DN，或至少在部分DN 发病中起着重要的作用。故寻找遗传学标记作为对高危人群的预测或协助DN 的发病前诊断成为新的热点。近年少数研究开始注意ACE 基因I/D 多态与DN 等微血管病变的关系。Marre等发现伴有肾病的型频率(0.06)明显低于不伴肾病的对照组(0.24)。Doria 观察到糖尿病病人如带有某个单倍体，则其发生肾病的概率增高4 倍。近年还发现原发性高血压的遗传易感性标志红细胞膜Na+/Li+逆转运(SLC)活性，与DN发生有一定关联。Garr 等报道IDDM 患者于出现肾病以前即发现细细胞膜上SLC活性增高，SLC 活性增高者的肾小球滤过率明显升高。学者尚对其他一些可能的有关基因进行研究，如肾小球毛细血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的关键酶NAT2 有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG 的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿，而另一些NAT2则否。又如高血糖导致多元醇活性通路上的第1 个关键酶醛糖还原酶(AR)基因的表达水平可部分地影响多元酶产物的生成速率，从而可能影响DN 等微血管病变的发生。其他辅助检查X 线和B 超显示肾影增大，有助本病诊断。治疗措施针对本病的病因病机，治疗时应清热利湿，活血化瘀。正所谓“邪不去正不安”、“祛邪可以匡正”，这一点对于中医药干预治疗以及平时调理都有着重要的指导意义。在基础治疗（包括控制血糖、治疗高血压、低盐优质低蛋白饮食）的同时，配合中医辨证论治，治疗糖尿病肾病，合理应用清热解毒利湿法，可消除及缓解湿热之邪，抑制肾脏免疫性炎症反应，对于减少蛋白尿，促进肾脏病变的修复，进而改善肾功能，控制本病的进展都有着积极的作用。正如古法云：“血与水本不相离，血不利则为水”，治疗中注重活血化瘀，特别是久病患者，强调久病必活络。参考西医分型原则，常将本病分为早、中、晚三期治疗。早期对肝肾气阴两虚型，治以滋补肝肾，益气活血。方用：生地、元参、山萸肉、太子参、葛根、麦冬、丹参、鬼箭羽、牛膝。脾肾气阳两虚型，治以补益脾肾，益气活血