混合性结缔组织病(1).doc

第十二章 混合性结缔组织病廖康煌混合性结缔组织病(Mixed connective tissue disease，MCTD)是Sharp等于1972年提出的一种新的结缔组织病。临床上表现为系统性硬化、SLE、皮肌炎或多发性肌炎、类风湿关节炎等的混合，而又不能确定其为任何一种结缔组织病，同时伴有高滴度抗核糖核蛋白(RNP)抗体为特征。关于MCTD是否系一独立疾病，还是系统性硬化、SLE等疾病的亚型，或是重叠综合征的一个类型，或是未分化的结缔组织病(UCTD)等，一直颇有争议。但很多病例经多年观察，症状不变。鉴于本病的一些特征性临床表现和免疫学特征，以及有较好的预后和对糖皮质激素的反应，越来越多的证据表明MCTD是一种不同于已定结缔组织病的另一独立疾病。【病因及发病机制】本病与SLE、系统性硬化等同为系统性自身免疫病。免疫遗传研究提示本病与HLA-DR4、DR5密切相关，表明MCTD有不同于SLE的特定的免疫遗传学背景。另有多项调查显示，乳房含硅移植后MCTD发病率增高的危险性有统计意义，认为是与本病相关的一种环境因素。患者有B淋巴细胞功能亢进和T抑制性淋巴细胞功能减低；患者的单核巨噬细胞系统清除免疫复合物Fc受体的功能正常；在组织病理上表现为各种组织包括肌肉、肺、肝、心、滑囊、肠、唾液腺等淋巴细胞和浆细胞的慢性炎性浸润。高滴度的抗RNP抗体是MCTD的特征性免疫学改变。有认为可能与病毒感染有关。这种ENA抗体因具有可溶特性，较易进入血流，促使免疫复合物的形成，然后沉着于各种组织和脏器产生相关的症状。动物实验曾证明ENA可抑制DNA和抗DNA抗体的免疫复合物合成，从而对肾脏起保护作用。但RNP免疫复合物的保护作用尚待确定。【临床表现】女性发病较多，约占80%。以30岁左右多见，但儿童和老年亦可罹患。症状不一，常兼具有系统性硬化、SLE、皮肌炎和多发性肌炎的某些特征。早期MCTD表现常无特征性，如关节痛、肌痛和疲乏等症状，其他如脱发、皮疹、雷诺现象等，可间隔很长时间才相继出现。因此，易与其他风湿性疾病混淆。MCTD典型的表现为：雷诺现象、关节炎和关节痛，腊肠形手指和手背肿胀，异常的食道蠕动、肺弥散功能障碍和肌炎。 (一)皮肤表现 雷诺现象见于90%100%患者，可在其他症状前几月或几年出现。手背肿胀和腊肠样手指占66%88%，手背肿胀呈弥漫性，皮肤紧绷、增厚，失去弹性，不易捏起但不发硬，通常不超越腕关节。手指腊肠样改变可进展变硬，指端尖细，发生糜烂、溃疡和疤痕形成。面色苍白萎黄或灰暗貌，可肿胀似手背样改变。手面肿胀在本病具特征性。甲周缘毛细血管扩张呈灌木丛型和甲小皮改变见于50%以上患者，偶见严重的血管性障碍伴周围性坏疽。其他可见表现为似LE样面颧部红斑或盘状红斑；似皮肌炎样上眼睑紫红色斑，掌指、指间关节的紫红色丘疹；偶见表现为非疤痕性秃发、光敏感、口腔和生殖器溃疡，网状青斑、结节红斑等。 (二)肌肉和关节 肌肉病变约占60%75%，常表现为近端肌肉疼痛、压痛和无力，症状比多发性肌炎轻。血清肌酶可升高，肌电图异常。肌肉组织病理示局灶性炎症性肌炎，间质和血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，肌纤维退行性变。关节病变呈多发性关节炎或关节痛，几乎所有病人都有不同程度的多个关节痛，约3/4病人有显著关节炎，常累及手指、膝和足关节，多数为一过性，很少引起骨破坏和关节变形，偶见如类风湿关节炎的畸形。 (三)心肺表现 较多见肺纤维化、胸膜炎和心包炎。肺部病变约占70%，但临床上多无明显的呼吸道症状，常见有暂时性胸膜炎，可伴少量胸腔积液及间质纤维化。3/4病例肺功能受损，最常见为一氧化碳弥散功能(DLCO)障碍和肺活量减低，呼吸受限，某些有运动性呼吸困难。约4%患者由于肺小动脉内膜增生或是继发于肺纤维化，可导致肺动脉高压，常提示预后较差，是本病的死因之一。听诊肺动肺瓣区第二音亢进，EKG示右室肥厚，胸部X线片示肺动脉干粗大，肺基底部网状结节阴影和肺实质变化。心脏病变：约30%有心包炎，尚可有心肌炎，完全性传导阻滞、心律失常和心力衰竭。少数可见瓣膜病变如二尖瓣关闭不全和狭窄。 (四)消化道 约70%患者可累及，类似系统性硬化食管病变表现。表现为食管蠕动减弱甚至消失，食管扩张、食道返流、吞咽困难。尚可见十二指肠扩张和结肠憩室，曾报导见肠壁囊样积气症、蛋白的丢失性肠病和胃肠道植物神经性病变。约30%病例肝脾肿大和浅表淋巴结肿大。 (五)神经系统 累及者约占15%，多数病人诉四肢末梢麻木，多与雷诺现象致末梢神经损害有关。常见的神经症状为三叉神经痛和无菌性脑膜炎。后者表现为发热，头晕、呕吐或颈强直等症状。其他偶见癫痫、横贯性脊髓炎、马尾综合征、发作性血管性头痛和精神病症状等。 (六)肾脏 临床肾病的发生率仅约5%，但肾活检异常者占20%，肾穿刺示弥漫性膜性增生性肾炎、弥漫性膜性肾炎、局灶性肾小球肾炎、肾小球血管内系膜细胞增生、细胞浸润，内膜增殖和血管闭塞等。儿童MCTD：症状可较成人为重，常见心脏和肾脏病变及关节炎，血小板减少症较显著。MCTD可伴同干燥综合征(7%50%)或桥本甲状腺炎。【实验室检查】常有轻至中度贫血，白细胞减少，血小板降低，血沉增快。典型的血清免疫学特征为：高滴度的斑点型ANA；高效价的抗nRNP抗体；抗Sm抗体阴性；抗dsDNA抗体罕见阳性；补体水平正常或偏高。其他免疫学异常包括：约3/4病例有高球蛋白血症，类风湿因子约半数阳性，Coombs试验阳性，抗SS-A和SS-B抗体可阳性，90%病例可测出循环免疫复合物。约30%病例在真皮表皮交界处有免疫球蛋白沉积，直接免疫荧光检查：正常非曝光皮肤示表皮细胞核呈斑点型荧光模式，系IgG沉积。此种表皮核内荧光染色认为是与高滴度的抗RNP抗体相关。血管壁、肌纤维内、肾小球基底膜亦可见IgG、IgM和补体沉积。【影像学及其他检查】骨骼X线摄片可见小片骨侵蚀，指丛侵蚀，关节周围钙化、股骨头无菌性坏死。甲皱毛细血管镜检查常见灌木丛型毛细血管异常。【诊断】目前国际上对MCTD尚无统一的诊断标准。诸多学者认为Sharp标准的特异性较高。Sharp诊断标准：肌炎(严重)；肺部损害，a.DLCO70%，b.肺动脉高压，c.活检示肺血管增殖性损害；雷诺现象或食管蠕动功能异常；肿胀手或指端硬化；抗ENA抗体滴度110000，且抗U1RNP抗体阳性，抗Sm抗体阴性。确诊条件需符合上述4项指标以上同时排除抗Sm抗体阳性。应该强调的是：排除抗Sm抗体阳性对提高MCTD诊断的特异性十分重要。因为上述第3、4项指标以及第5项中高滴度ENA抗体虽然在MCTD中最为常见，但特异性却较差。近几年来有较多病例的长期随访研究证实，若按照其他诊断标准，则有部分MCTD患者在数年后可转变为其他结缔组织病，如SLE、系统性硬化、类风湿关节炎和皮肌炎，而严格按照Sharp标准的MCTD患者，则罕见有转归为其他结缔组织病。因此，对那些兼有系统性硬化、SLE和肌炎等混杂症状的患者，而难以确诊属哪一种结缔组织病的患者，若还不符合Sharp标准，则应诊断为未分化结缔组织病（UCTD）为好，并作定期随访。本病尚需与下列疾病进行鉴别： (一)系统性硬化 皮肤硬化除面、手部外，臂、颈和躯干部亦可累及，ANA荧光核型除斑点型外尚可见着丝点型，抗nRNP抗体阳性率低且为低效价，对糖皮质激素疗效较差。 (二)SLE 常见颧部蝶形红斑、肾脏累及多且程度较重，抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、补体低下，罕见甲周缘灌木丛型毛细血管扩张，手面肿胀和手指硬化罕见。 (三)皮肌炎和多发性肌炎 MCTD尚具有皮肌炎和肌炎一些临床表现如肌痛、肌无力，但缺乏多发性肌炎和皮肌炎肌肉受累特征性，无皮肌炎特征性皮肤表现，且合并若干系统性硬化和SLE特征，血清高阳性率和高效价抗nRNP抗体，而抗Jo-1抗体阴性，上述不同表现可予区别。 (四)重叠综合征 此类病例需同时符合两种疾病以上的诊断标准，且无高效价的抗nRNP抗体，预后常不佳。【预后】一般认为MCTD的预后较好，因为重要脏器的累及相对较少和较轻，且对糖皮质激素的疗效较好。在正确的判断和治疗期间，大部分患者可获长期缓解。其中系统性红斑狼疮样症状最易改善，而系统性硬化样症状则较难好转。近年来发现有些病例并不如此。有统计：成人死亡率为4%7%，死亡原因包括：肺动脉高压、肾功能不全、心肌梗死、中枢神经系统病变等。MCTD伴肺动脉高压者的平均生存期是诊断明确之后的4.2年。儿童MCTD患者的病情常较严重，中枢神经系统、心和肾累及较成人为多，关节炎常见，可有严重的血小板低下。与妊娠的关系：妊娠的成功率显著下降，胎儿死亡率明显升高，有自发性流产和死产；妊娠期患者病情活动可加剧。【治疗】糖皮质激素对本病有较好的疗效，一般采用中低剂量，如泼尼松2060mg/d即可控制，但由于MCTD症状并非一成不变，往往会有逐渐演变的过程，应根据病情变化随时修正治疗方案。许多病人只需在必要时短期服用即可，并不需要长期接受糖皮质激素治疗，而且也不是所有症状都对糖皮质激素反应良好。如对手面肿胀、肌炎、浆膜炎及早期间质性肺炎、无菌性脑膜炎、疲乏等有效，而对雷诺现象及其他系统病变往往效果较差，故宜采取联合治疗。钙通道阻滞剂如硝苯地平(硝苯吡啶)等对雷诺现象有帮助，血管扩张剂如妥拉苏林，烟酰胺等也可选用；食管蠕动障碍者可给予甲氧氯普胺(胃复安)10mg tid，持续性返流性食管炎者可服西咪替丁0.2 tid；非甾体类抗炎药能使关节症状缓解。严重肾血管病变患者需用中高剂量糖皮质激素或加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等。雷公藤制剂亦可应用：静脉滴注丹参和低分子右旋糖酐，或口服秋水仙碱等可使皮肤软化，后者对肺动脉高压亦有效。近有报告使用血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利(Enalapril)10mg/d联合泼尼松龙口服方案，成功治疗MCTD的肺动脉高压，大大改善了本病的预后。参 考 文 献1.陈顺乐，沈乐，杨虎天等. 混合结缔组织病是否为一独立性疾病.中华内科杂志，1996，356942.Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, et al. Longterm outcome in MCTD: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum