陆道培血液肿瘤中心潘静—先天性角化不良.doc

先天性角化不良是仅次于FA的IBMFS,又称Zinsser-Engman-Cole综合症，其发病率大约为0.1/10万。临床表现为皮肤黏膜异常三联征（指/趾甲营养不良、黏膜白斑病、皮肤网状色素沉着）、进行性骨髓衰竭及肿瘤易感性。和FA一样，DC患儿在病程发展中易患急性白血病、头颈部的鳞状上皮细胞癌。DC患儿死亡的主要原因是骨髓衰竭。肺部纤维化也是DC患儿常见的并发症。伴有Hoyeraal-Hreidarsson综合征或Revesz综合征的DC患儿临床表现较重，前者常伴有小脑发育不良，骨髓衰竭出现较早，后者见于有双侧视网膜渗出性病变的小龄患儿。DC较FA发病晚，平均发病年龄为14岁，DC患儿早期临床表现往往缺失或不明显，仅仅表现为再生障碍性贫血，导致诊断困难。DC是一种先天性遗传病，最常见的DC为X连锁隐性遗传,约占30%，也存在常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，还有50%患儿的遗传特性不明确。目前发现与DC相关的致病基因定位于Xq28和3q21-q28，相关突变基因主要包括DKC1、TERT、TERC、TINF2、NOP10、NHP2、C16orf57。这些基因的突变导致端粒酶复合物活性降低，端粒酶不能发挥延长端粒的作用，最终端粒过度缩短和造血干细胞自我复制能力下降引起DC的发生。导致DKC1突变基因位于X染色体上，主要编码蛋白角化不良素，迄今为止，共发现50多个相关突变，其中39个发生在外显子，4个发生在非编码区。大多数突变为单个碱基置换，主要发生在第2-6号和第9-12号外显子，3号外显子突变最多，已发现10个突变。目前30%的DC患儿中检测到DCK1突变基因。DCK1基因突变，导致编码蛋白角化不良素的功能异常，从而引起DC发病。 TERC位于3号常染色体上，表现为常染色体显性遗传。TERC编码端粒酶复合物RNA成分，对端粒酶逆转录酶(TERT)的结合和端粒酶的催化活性十分重要。在人类端粒酶RNA的3端包括一个H/ACA区域，DC患者的初级成纤维细胞和淋巴母细胞的H/ACA核仁小RNA的功能不缺陷，但端粒酶活性下降，导致染色体端粒缩短，染色体的不稳定性增加，最终导致细胞凋亡，甚至转变为癌症细胞。目前已发现40多种不同的基因突变，主要表现为基因的异位和点突变。 余下的突变基因均位于常染色体上，TERT见于5%-10%的DC患儿，表现为常染色体显性遗传和常染色隐性遗传，NOP10见于1%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传，NHP2见于1%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传，TINF2可见于15%的DC患儿，表现为常染色体显性遗传，C16orf57见于2%的DC患儿，表现为常染色体隐性遗传。 染色体脆性试验，端粒长度测定可帮助DC的筛查，尽管端粒缩短在很多骨髓衰竭包括获得性再生障碍性贫血中可以见到，但DC患儿的端粒通常较其他基本短，特别是中性粒细胞和淋巴细胞，正常20岁的健康人端粒长度为7-8kb，而DC患儿端粒长度仅有3-5kb。 目前DC无有效的治疗手段，免疫抑制剂对DC患儿通常无效，50%-70%患儿对雄激素治疗有反应，也有报道对G-CSF和EPO有一过性疗效。HSCT是唯一能根治的手段，由于DC患儿对化疗药物敏感，需再预处理方案上避免选择损伤肺部的药物，例如放疗和马利兰。然而HSCT移植后相关肺部并发症发病率高，远期肿瘤发病几率高，总体预后差。近期随着DC的突变基因的研究深入，基因治疗DC可有望成为彻底治愈的新手段。欢迎您下载我们的文档，后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用致力于合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、