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羟基它里宁药品介绍： 癌症是“世纪之魔”、是严重威胁人类健康的“第一杀手”。据世界卫生组织统计，当今世界每隔6秒就有一个生命被癌症夺去，使人们谈癌色变。随着工业化、居住城市化、人口老龄化进程的加快，以及环境污染的日益严重，癌症发病率今后还会持续上升。国内外治疗癌症的药品虽然品种类繁多，但绝大多数对实体癌症没有明显的疗效，主要原因是在杀伤癌细胞的同时亦能杀伤正常细胞，对患者骨髓和消化道造成严重损伤，许多病人常因毒性反应严重而中断治疗。也有许多病人已经接受过手术、放疗、化疗，基本痊愈出院后，仍面临着复发和转移的危险。因此，研制一种高效无毒，能够彻底杀死人体内癌细胞的特效新药，也是广大癌症患者和抗癌专家们的共同心愿。 为此，我国癌症专家组经过十几年的潜心研究，研究出多种抗癌方剂，以华蟾蜍为主要原料所含有能够彻底杀死人体内肿瘤细胞和抑制肿瘤血管生成的成份“羟基它里宁”（bufotanine）。能够抗癌和抑制肿瘤血管生成的中药药品，它对癌细胞有极强的杀伤作用，能够干扰和阻断癌细胞分裂增殖，抑制癌细胞DNA复制和基因开放，抑制肿瘤血管生成，使癌细胞缺血调亡。但对骨髓细胞无抑制作用，即对正常人体细胞无毒副作用，可长期服用。其能够高效克制癌魔的显著效果引起人们的极大关注，部份患者仅用药一周时间，便能明显改善全身症状，许多癌症患者用后通过CT复诊能够发现癌肿阴影消除或癌肿明显缩小。 据有关资料统计，我国现有癌症患者达300万以上，每年约有130万人死于癌症。我国城市恶性肿瘤死亡率为126.52/10万人，已从70年代的死因第3位升到第1位。尤其值得注意的是，年龄在3554岁的人群段中，因患恶性肿瘤死亡者居各类死因之首位。癌症己成为世界性严重危害人类健康和生命安全的常见病之一。 值得欣慰的是，我国拥有传统中医药这一民族瑰宝，不必惧怕癌以惊人的速度致人死亡。传统的中医药以严谨的辩证施治和科学组方宣告，癌症并不等于死亡，这一点已经十余年临床实际验证，明确地给予肯定。对于攻克各种晚期癌症有特效，与传统中药和普通化疗药有着本质的区别。该产品第二类有效成份是五加参，其中所含的（去甲五参素）比人参、西洋参更优异的成份一“适应原”（AuaPtogen）成份，其作用特点是：能够调整人体全身组织器官的活力，增强免疫力6有效抑制癌细胞的生长和扩散，达到表本兼治，从根本上治疗癌症之目的。 目前羟基它里宁已在国内部份医院肿瘤门诊应用于临床，尤其是各种晚期癌症，如肝癌、食管癌、肺癌、胃癌、及贲门癌、直肠癌、鼻咽癌、喉癌、胰腺癌、肾癌、膀肤癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、脑瘤及血癌等患者带来福音。本品适应症广泛，可在放疗化疗期间同时服用。是各种中晚期癌症患者非常值得应用的特效药。 羟基它里宁所含成份作用机理的九个特点： 1、羟基它里宁（Bufotanine）是一种既能诱导细胞分化又能诱导凋亡的抗癌中药成份，对癌细胞有极强杀伤能，短期即出现瘤体明显缩小，部份出现全消，并且是对正常细胞无毒副作用的抗癌药。其发挥效用的浓度低于其他抗癌药物如顺铂、维甲酸、足叶乙甙等，联用则产生强协同杀死癌细胞作用，而且对正常细胞无诱导产生凋亡作用，抑制肿瘤血管生成，使癌细胞缺血凋亡。 2、对骨转移病灶有消除病骨及新骨生成的效果； 3、对食道癌梗阻症状三天即可缩小癌肿缓解进食； 4、对肝转移及轻度黄疸有治疗作用(7天即可显效)； 5、对癌性胸水、腹水、癌症疼痛、癌性发烧有快速治疗作用； 6、单独用药已救治大批曾被宣判为不治之症患者，对多种癌的前期病变，有治疗和预防作用； 7、对于手术失去机会、放化疗失败复发的患者是最佳补救治疗方法； 8、能有效地使药渗透血脑屏障，对脑瘤转移病灶有控制及治疗效果； 9、抗癌广谱，治疗时间迅速15分钟可到达血液，半小时达高峰并分布到脑、骨、生殖、泌尿等组织。主要用于中晚期癌患者有特殊治疗价值。一般10日内临床症状基本缓解。为二十一世纪抗癌、防癌、高效、无毒抗癌疗法。 海威抗癌合剂所含成份Bufotanine抗血管生成药物作用 早在一百多年前人们就已经发现，肿瘤组织较正常组织富含血管。1971年，Folkman提出了“肿瘤的生长必须依赖血管”的著名论点，并逐渐被人们所接受。近年来，国内外医学专家研究发现，肿瘤血管是肿瘤细胞生长和转移的形态学基础，肿瘤血管除向肿瘤细胞提供营养外，还不断地向人体其它部位输送肿瘤细胞，导致恶性肿瘤的生长和转移。 目前普遍认为，肿瘤的生长存在两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速生长阶段。前者主要依靠弥散供氧，氧的最大弥散距离为150um，当肿瘤直径超过23mm时，其继续生长就需要血液供应。医学专家发现，绝大多数实体瘤在缺少血管的情况下，其生长扩散受到了极大限制，最多只能长到1-2mm，而在有血管的情况下，在一至二周的时间内就会扩大1600倍。因此，抗肿瘤新生血管的形成，是肿瘤临床治疗中的一个有效的新方向。 以新生血管形成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，研制bufotanine血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，正在成为肿瘤防治的重要途径。这种药物与传统的化疗药比较，有以下几个显著的优点： 1、基本无毒副作用。bufotanine抗血管生成药物作用的靶点是血管内皮细胞，对正常细胞没有杀伤作用。而传统的化疗药物为细胞毒作用，对癌细胞和正常细胞没有选择性，因而毒副作用大。 2。不会产生耐药。抗血管生成药物所作用的内皮细胞具有遗传稳定性，因而不易产生耐药。而传统抗癌药所杀灭的癌细胞是快速增殖的细胞，遗传上不稳定，易突变，容易产生对药物的不敏感，即耐药。这也是临床多次化疗后效果不佳的原因之一。 3、从根据上是遏制肿瘤复发转移。前面已谈到，肿瘤转移离不开新生血管，血管生成抑制剂的应用不仅使肿瘤得不到营养，达到饿死肿瘤的目的，而且切断了肿瘤转移的途径，可有效抑制肿瘤复发和转移，这是传统化疗药物无法达到的。 羟基它里宁所含成份Bufotanine诱导肿瘤细胞分化机制 1991年，Zhang等1首次发现Bu是一种强效的分化诱导剂，10nmol/LBu作用于红白血病K562细胞，通过细胞形态、还原NBT能力、吞噬乳状颗粒的能力和细胞化学等多项指标检测证实K562细胞向分化型转变，以同样浓度的其他强心甾类化合物如华蟾蜍精、箭毒和毛地黄皂苷配基处理K562细胞，观察到微弱效应或没有作用，提示Bu诱导细胞分化是其抑制Na+K+-ATPase作用以外的一种独特机制。Bu处理其他三株来源于人的白血病细胞系（包括早幼粒白血病HL60细胞、成单核细胞白血病U937细胞和成髓细胞白血病ML1细胞），同样观察到诱导分化的效果2，三株细胞均朝单核/巨噬细胞样细胞的方向分化。除了检测上述诱导K562细胞分化的指标以外，流式细胞术（FCM）检测发现，Bu使ML1细胞生长周期中G2期细胞显著减少，U937细胞的S和G2期细胞数目减少，推测Bu主要作用于S期的细胞，对细胞DNA的复制产生影响，而且三株细胞产生Fc受体的能力提高；U937和ML1细胞分别在10nmol/LBu作用4小时和6小时时发生分化，72小时达到峰值；联用Bu和维甲酸（RA）或者1,25二羟维生素D3或足叶乙甙（VP16）或人-干扰素，对U937和HL60细胞分化产生强协同效应，联用Bu和VP16或人肿瘤坏死因子-（TNF-），对ML1细胞产生类似作用。 Jing等3试图探讨Bu诱导细胞分化的机制：10nmol/LBu作用ML1细胞24小时，对细胞生长有显著抑制作用，这种作用可持续6天，通过检测各种蛋白激酶活性显示，蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的活性受到抑制，cdc激酶和酪蛋白激酶-2（CK2）的活力下调，此种通过调节数种蛋白激酶的活性以诱导细胞分化的机制不同于其他的分化诱导剂如RA和1,25二羟维生素D3。FCM检测细胞周期的变化在Bu处理12小时后最为明显，细胞阻滞于G2/M期，Bu对细胞周期的影响类似于拓扑异构酶（Topo）抑制剂的作用，进一步研究发现，Bu处理后，Topo的活性受到抑制，Topo的活性不受影响。3H-Bu和3H-箭毒连接K562实验显示，二者作为配体的饱和度很相似，而3H-Bu比3H-箭毒的亲和力要高。在箭毒耐受细胞中观察到3H-Bu的饱和水平大约是在K562细胞中观察到的一半，但亲和力没有什么改变。当用箭毒预处理K562细胞后，再用3H-Bu处理，Bu同K562的连接被彻底拮抗，该实验说明Bu作用于细胞是通过连接于细胞膜上的位点（也是箭毒的连接位点）实现的，也提示Na+K+-ATPase的抑制与诱导分化的启动是密切相关的。Numazawa小组的研究还发现，Bu诱导细胞分化时，在原癌基因表达改变的早期即发生Na+K+-ATPase的抑制4。Bu诱导人单核细胞白血病THP-1细胞分化成巨噬细胞样细胞，推动增殖力和粘附力，NBT还原能力增强，也增强白介素-1的表达。在此过程中Bu下调c-myb和c-myc的表达，诱导c-fos和Egr-1的转录。Bu和箭毒诱导细胞分化、原癌基因表达，在药物浓度方面是相当的。蛋白激酶的抑制因子H7不能抑制Bu介导的c-fos的转录，说明Bu的信号转导机制不同于佛波酯。当培养基中的Na+被Cl-取代，高剂量Bu的细胞毒作用明显消失。在低Na+培养基中，Bu不能诱导c-fos表达和下调c-myb的转录，表明胞内Na+浓度的上升（因为Na+K+-ATPase的抑制）可能触发了Bu激活的原癌基因表达的变化。 Yamada等5研究证实，Bu加强RA诱导原代培养的早幼粒白血病细胞的分化作用，单独使用Bu作用于取自急性髓细胞白血病（AML）病人的原代培养的白血病细胞，20例中有4例诱导分化显著，可见Bu单独使用诱导AML细胞分化作用比较温和，而对于急性早幼粒白血病（APL）原代培养细胞，联用Bu和RA表现很强的协同诱导分化作用。在有些病例中，Bu恢复对RA耐受的APL细胞对RA的敏感性，Bu诱导分化的有效浓度比其引起强心作用的浓度要低得多，联合用药比RA单独使用也更为有效。Numazawa等6从人的血浆中提取到一种内源的Befallen-like物质，能抑制多种源于人的白血病细胞的生长，该物质被蛋白酶消化或热处理后，其作用依旧存在，诱导THP-1细胞形态和功能发生分化，它与Bu一样也抑制Na+K+-ATPase的活性。因此推测人血浆中这种内源性Na+K+-ATPase抑制剂扮演了诱导细胞分化的角色。 羟基它里宁所含成份Bufotanine（羟基它里宁)诱导肿瘤细胞凋亡机制 细胞凋亡是某些因素诱导的基因介导的细胞自杀行为，组织中的凋亡细胞最终解离为膜完整的凋亡小体，被组织的专职细胞吞噬，由于细胞内容物不泄漏，因而没有炎症反应。诱导细胞凋亡是肿瘤治疗的新思路。1994年，Jing等7用10nmol/L及以上浓度Bu处理HL60、ML1和U937细胞，观察到细胞皱缩、染色质凝聚、碎裂、凋亡小体形成等凋亡细胞形态学改变，FCM分析细胞DNA含量，检测到DNA断裂丢失所致；DNA琼脂糖凝胶电泳得到DNA梯形条带，因为细胞染色质沿核小体之间断裂，形成180bp及其倍数的DNA片段。HL-60细胞DNA的合成和Topo活性受到明显抑制，Bu的有效浓度比其他抗肿瘤药物如是非曲直铂、VP16和RA的浓度要低得多；用1mol/LBu处理人正常单核细胞和多形核细胞24小时，没有观察到细胞凋亡，结果表明Bu选择性抑制肿瘤生长与诱导细胞凋亡密切相关。Masuda等8应用1mol/LBu处理HL60细胞15分钟，然后撤Bu，继续培养15小时，检测到细胞生存率下降和DNA梯形条带，提示Bu处理后，细胞凋亡的信号立即启动。用100nmol/LBu预处理HL60细胞6小时，增强了顺铂和RA诱导凋亡作用10。 Bu诱导细胞凋亡的机制受到重视。Watabe等10认为Bu诱导的细胞凋亡与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）的活化密切相关。Bu处理无血清培养的U937细胞6小时，MAPK显著升高，接续12小时。MAPK活性升高之前，检测到Ras、Raf-1和MAPK激酶（MAPKK）依次激活，信号传导的途径可能是RasRaf-1MAPKKMAPK；与此同时，细胞内cAMP浓度显著下降，示Raf-1也被PKA磷酸化程度的下降而激活。事实上，用已知的能刺激升高细胞内cAMP的信号物质forskolin预处理细胞，再用Bu处理，导致Raf-1活性和DNA片段化水平都下降；用MAPKK-1的反义cDNA转染U937细胞，再用Bu处理，不再发生DNA片段化和死亡，MAPK的持续激活是Bu诱导凋亡所必需的。Bu激活JNK（c-junN端蛋白激酶，MAPK家族的成员之一），诱导U937细胞凋亡支持上述结论11。Bu诱导的细胞凋亡被内源性核酸内切酶抑制剂（Zn2+）所抑制，而不受蛋白质合成抑制剂的抑制，说明Bu诱导的细胞凋亡过程不需要新的蛋白质的合成，经NorthernBlot分析显示c-myc和bcl-2基因表达随作用时间的延长而下降，证明Bu诱导细胞凋亡是通过改变凋亡相关基因的表达实现的8。抗凋亡基因bcl-2的过表达产物通过抑制MAPK活性从而抑制Bu诱导的细胞凋亡12。Bu活化了激活蛋白-1（AP-1），而AP-1的活性在bcl-2过表达细胞株中下降40%，推测bcl-2作用于MAPKK-1的下游和MAPK的上游，通过抑制MAPK的活性来下调AP-1的转录活性，从抑制凋亡进程。 酪蛋白激酶2（CK2）在Bu诱导的细胞凋亡过程中也扮演重要角色13，Bu处理U937细胞，伴随CK2到峰值，9小时时显著下降；CK2与Topo-复合物的数量在Bu处理之初即升高，6小时达到最大值。结果提示复合物中的Topo-被移位的CK2磷酸化，这种磷酸化调节Topo活性，U937凋亡细胞在药物处理912小时出现，似乎是Bu信号通过CK2移位被转导到核内，CK2与Topo-形成复合物调节该酶的活性，导致细胞凋亡。Hashimoto等9也发出Bu作用于HL60细胞，Topo-、Topo-的数量和Topo的活性在100nmol/L处理18小时几乎检测不到，Bu引起Topo-mPNA的下降导致Topo-数量和活性的下降，导致细胞凋亡。 最近，有人应用差异显示（DD）技术克隆与Bu作用相关的基因。MmGowan等14克隆了一受Bu下调的基因14-3-3，其产物14-3-3蛋白是一种多功能调节蛋白，该蛋白各种同分异构体数量的下降对细胞的功能产生重要影响。Kawazoe等15克隆了一个调节Bu诱导细胞凋亡的基因Tiaml，为探讨Tiaml在细胞凋亡中的作用，分别观察Bu对表达正义或反义TiamlRNA的U937细胞株的诱导凋亡作用，前者诱导了凋亡，后者缺如；正义链转染细胞株中，p21激活蛋白激酶（PAK）和JNK的活性升高，证明Tiaml基因在Bu诱导的细胞凋亡过程中起关键作用。（羟基它里宁）阻断瘤体血管机制抑制肿瘤的血管生成是肿瘤治疗的新策略。Lee等16用原代培养的牛主动脉内皮细胞在型胶原蛋白三维培养基中生成的毛细管样网络结构为模型，观察Bu对血管生成的影响。经图像分析仪定量检测，5nmol/LBu即可显著抑制毛细管的生成；FCM分析可见血管内皮细胞阻滞于G2/M期，