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临床药理学第一章 绪 论临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。第一节 临床药理学发展史临床药理学发展的主要原因：1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理;2 药物不良反应的严重性 ;3 合理用药的需要第二节 临床药理学的研究内容1.安全性研究;2.临床药动学研究;3.临床药效学研究第三节 临床药理学的学科任务1. 指导临床合理用药;2.新药研究与评价;3.治疗药物监测;4.药物不良反应监测;5.上市后药物再评价第二章 临床药代动力学与治疗药物监测临床药代动力学基础药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。 第一节 药物的体内过程1. 药物的吸收(absorption of drug )药物吸收方式：简单被动扩散;易化扩散;主动转运;胞饮 等影响药物吸收的因素：药物的转运方式;药物的理化性质;给药途径;剂型;吸收部位的血流状况;药物浓度1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption)口腔吸收;胃肠道吸收;从胃吸收;从小肠吸收;从直肠吸收影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质;剂型;食物;胃肠道的功能状态;首过效应;药物的相互作用1.2非消化道吸收 (Non-GI absorption)静脉给药;肌肉注射;皮下给药;肺吸入;皮肤给药2. 药物的分布 (distribution)a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障:血脑屏障;胎盘屏障3. 药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物;无活性药物转变为有活性的代谢物;将活性药物转化为其它活性物;产生有毒物质4. 药物的排泄(excretion)肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率胆汁排泄 第二节 药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment model) 1.2 二室模型 (two-compartment model)2. 动力学过程（速率过程, rate process)2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 2.2 零级速率（zero-order rate)药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式： dc/dt=-K0 积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数 2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ：dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率 当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。 当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vm 表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 )一房室模型1. 单次静脉注射c=c0e-kt lgc=lgc0 -Kt/2.303 t1/2=0.693/kV=X0/C0 CL=KV二房室模型单次静脉给药c=Ae-t + Be-t lgc=lgBt/2.303 Lgcr=lgAt/2.303 t 1/20.693/ t 1/20.693/三、药物动力学的基本参数及意义 1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X0/C0 Vd的计算： VdX0/c0 (V外推) VFX0/.AUC (V面积) Vss=V1+V2+ (V稳态) 在一室模型中，V外推V面积V稳态；在二室模型中，V外推V面积V稳态意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。2.清除率（ Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。 3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2） K表示单位时间内体内药物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2) 一级消除：t1/2=0.693/K 零级消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F) Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。 F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliability and bioeqivalence)1.生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。 绝对生物利用度 以iv给药作对照 相对生物利用度 以标准制剂作对照2生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。治疗药物监测 血浆药物浓度与药效一、血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效： 剂量-血药浓度-药效 个体差异 个体内差异 剂型及给药途径 疾病状况 疾病情况 药物相互作用 药物相互作用1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药 等血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度靶效应临床药物治疗的终点药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度药物治疗的中间性终点与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定-血浆药物浓度监测 适用于下列情况：1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3. 药物的治疗指数很小；4. 新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性 1血药浓度监测局限性的原因 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可明显影响药效 同一剂量服用后，药效却不同。 2游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法 药物与蛋白结合取决于 药物与蛋白质的亲和力 药物浓度 蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在。 3唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点： 取样方便 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围 1为新药建立合理的治疗方案2预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价一、TDM的目的和意义 给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM 1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法 HPLC 荧光法 放射免疫法 荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项 1测试技术和方法必须具有高灵敏性2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3必须掌握好采药时间4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5有些药物的代谢产物具有活性6药物的旋光性7样本必须及时测定。第三章 新药临床研究第一节 药物临床试验质量管理规范概念:药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP):是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。第二节 临床试验一、药物临床评价1. 病人的选择2. 临床试验终点的选择二、临床试验设计的四项原则1.无效假设:第类错误：假阳性误差 ;第类错误：假阴性误差 2. 对照原则:平行对照组间对照;交叉对照组内和组间交叉对照3. 随机原则4. 双盲及安慰剂原则（1）安慰剂的作用：避免假阳性 检测临床试验方法的灵敏度 （2）安慰剂的治疗作用和副作用 适应症：1. 新药试验中作阴性对照。2轻度精神忧郁的治疗。3不需要药物治疗的病人。4慢性疾病。 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人;细菌感染病人等三、临床试验样本估算（1）固定样本（2）序贯设计四、临床试验分期共分4期I期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1人体耐受性试验 2药代动力学试验 在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。II期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合四R原则：代表性(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性(replication):研究结果经得起重复检查。随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性(rationality):试验设计要合理。2. 药效评定标准：一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈显效好转，合计计算有效率。3. 不良反应评价 A型： 由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。 B型： 与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。 4.试验记录和数理统计：试验记录: 临床试验中原始记录。数据统计: 采用正确的统计方法。III期临床试验 II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。 IV期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性。包括以下内容：1 扩大临床试验2 特殊对象临床试验3 补充临床试验第三节 临床试验的标准操作规程临床试验操作规程（SOP):为了有效实施和完成临床试验具体操作而制定的标准和详细的书面规程。第四章 药物处置及转化一、体内药物二相代谢 (two phases metabolism ) 药物的生物转化分两个时期： 第一相 第二相药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶（脂溶性）（水溶性） 一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥苯巴比妥可待因 吗啡心得安 4羟心得安无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX 醛磷酰胺1.药物代谢第一相（氧化反应）1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation )氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用： 起到抗原作用 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。 还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。 1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation )在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇脱氢酶还原反应和酯解作用 2. 药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation) 2.1葡萄糖醛酸化反应2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应2.3 乙酰化反应 2.4 甲基化反应2.5 硫酸盐形成反应二、肝脏对药物的清除肝脏对药物的萃取率（E）: E=（CaCv ）/Ca流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv） CLH=QL.E ，CLH= QL.( Fu.Clint /（Q+Fu.Clint ）) CLint :肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。 1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug) 这类药物的萃取率E0.7。CLintQL，上面公式可简化为：CLH=QL萃取的药物主要是：非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。 药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd ，由于 t1/2=0.7Vd/CL Vd 上升使t1/2延长。2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug) 肝脏对药物萃取率相当低，ECLint，上面公式简化为：CLH=fu.CLint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。 根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 三、首过效应(First-pass metabolism) 1肝首过效应：药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环首过效应取决于肝对药物的清除率。 取决于QL/CLint的比值。 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率CLH=CLint； 当QLK20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应； K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0； K21K20, 药物生物利用度在100与0之间。 五、药酶诱导 (Enzyme induction )药酶诱导效应的意义： 1加速药物代谢，降低药效 ：巴比妥类2使某些药物转化为毒性产物a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。 b: 形成不稳定的环氧化物，增加毒性3疾病治疗：黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症 六、药酶抑制 (Enzyme inhibition )对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。第五章 疾病对药物动力学的影响 肾脏病一、肾脏疾病对药物体内过程的影响1药物的吸收 一般无直接影响 2. 药物在体内分布 a: pH值改变b: 低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加。c: 改变蛋白结合率d: Vd一般无明显改变 3. 药物的代谢 肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。4药物的排泄 肾病对药动学最大的影响。 肾小球滤过率； 肾小管功能变化：主动和被动转运。二、肾衰时药物排泄的改变 1药物经肾排泄的两个基本因素a：药物本身的性质 脂溶性。b: 肾排泄功能内源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。2. 内源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似计算CLcr: 粗略计算 男性病人：Clcr100/Ccr-12；女性病人：Clcr80/Ccr-12 Ccr位肌酐浓度 考虑体重和年龄 男性病人： CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr 女性病人： CLcr=0.8CLcr(男) W:体重；Y：年龄3肾功能低下时，剂量调节因子得计算 查表法(2)计算法剂量调节因子1/（F(Kf - 1) + 1）F:原形药物排泄百分率 Kf：相对肾功能估计 测得内源性肌酐清除率120ml/min4剂量调节因子的应用 4.1 肾功能低下时调节剂量的步骤： 先确定肾功能正常者的剂量 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比 估计病人的相对肾功能 求得肾功能低下时剂量调节因子(A) 如剂量不变，可改变给药间隔。4.2 使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）： 在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征 代谢物无活性，无毒性 尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异 尿毒症病人中，药物敏感度无差异 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系4.3 肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节） 原形药物经肾排泄50 CLcr50正常值 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者1肾功能低下时，药物消除的类型药物总消除速率常数K有两部分：K=Kr+Knr Kr:肾消除； Knr: 肾外消除 Kr=CLcr K=CLcr+Knr药物在体内的消除分3种类型：A类： Knr=0, 0 药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。B类： Knr0, =0 药物经肾外消除，无肾消除。C类： Knr0, 0 药物的消除有经肾和非肾两部分。如果以t1/2表示：t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+CLcr)；当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。如果以Ccr来表示：Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr；K=K0/cr+Knr；t1/2=0.693Ccr/(K0+KnrCcr)调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量： X0L = - 1-e-kT肝脏病肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。药物代谢及排泄 胆汁分泌 糖代谢 蛋白质合成 血液循环 凝血功能一、肝脏疾病对药动学的影响1急性肝炎：（1）药物血浆蛋白结合率下降（2）药物清除基本正常或仅轻度降低2. 慢性肝炎与肝硬化（1）药物生物利用度增加（2）药物血浆蛋白结合率下降（3）肝脏药物清除率下降3. 肝肾综合症二、肝病对药效学的影响1. 镇静药敏感性增高2. 髓袢利尿药的反应性降低3. ACEI 和NSAIDs 引起的急性肾衰的风险性增加三、肝病时的用药原则 1.选择不经肝清除又对肝无毒的药物2.精简用药种类3. 避免选用前体药物4. 根据药物毒性和肝损伤程度，平衡选择药物5. 正确解读血药浓度监测结果6.肝病机体对药物的敏感性第6章 遗传药理学一、药物反应和代谢差异与遗传1种属和种族的差异2遗传因素与环境因素 同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。二、遗传变异的基本控制 从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传.1单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。显性遗传(dominant inheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。隐性遗传(recessive inheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。 不完全显性遗传(incomplete dominant inheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。 Aa Aa AA aA Aa aa显性遗传 患者 患者 患者 正常 隐性遗传 正常 正常 正常 患者不完全显性遗传 正常 轻患 轻患 重患单基因遗传的特点：家族性强；在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传 常染色体 （autosomal heridity) a: 显性遗传 患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。b: 隐性遗传 纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷 性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linked heridity）a: 显性遗传 女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如 耐VD3的遗传缺陷b: 隐性遗传 由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲2.多基因遗传由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。多基因遗传特点： 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； 基因之间无显性和隐性之分； 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）1羟化反应的遗传变异1.1 异奎胍的4位羟化反应 正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值21。此缺陷者，欧洲人为9，中国和日本人为1。1.2S美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更具要临床意义。 2乙酰化反应得遗传变异：快乙酰化者；慢乙酰化者3琥珀胆碱水解作用得变异4乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性四、药物反应的遗传多样性 1红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶的遗传缺陷 G GSH NADP 谷胱甘肽还原酶 G-6-P GSSH G6PD 6-PG NADPH Hb.Fe3+磷酸戊糖通路 高铁血红蛋白还原酶 Hb.Fe2+GSH :保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。Hb.Fe3+ : 红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应 此缺陷为X-联不完全显性遗传。 2恶性体温过高症；3急性间断性卟啉沉积症；4耐香豆素遗传缺陷；5耐维生素D的遗传缺陷 第7章 孕妇、哺乳期、小儿及老年人用药孕妇pregnancy一、妊娠母体的药动学特点 1.吸收 由于孕激素的影响，胃肠活动减慢，减少药物的吸收率 2. 分布 血浆容积 50 总体液量 Vd 使某些药物浓度 心输出量 30 血浆蛋白浓度 非结合型药物 3代谢 药物代谢酶活性增加，可能使孕激素增加，引起肝酶活性增加。肝血流量不变或增加。4排泄 肾血流量，CLcr增加50。 二、胎儿的药物体内过程 1.胎盘的药物转运和代谢 (Placental transfer metabolism of drugs)胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似，通过被动扩散、易化扩散、主动转运、胞饮作用。 胎盘转运药物的程度和速度主要取决于： 药物的理化性质 分子量大小、脂溶性、解离度 蛋白结合率 胎盘的血流量 血液中的pH值 胎盘中的药物代谢 胎盘发育阶段 妊娠后期，胎盘面积，厚度，药物易通过胎盘。 2. 胎儿的药动学特点 (pharmacokinetics of fetus)吸收 除经胎盘转运入胎儿外，还有：a: 羊水肠道循环b: 首过效应分布 血脑屏障差，药物易进入神经中枢；血浆蛋白低， 游离药物高；脂肪组织少，影响脂溶性药物分布。代谢 肝功能发育不全，药物代谢慢，易积蓄。排泄 代谢物水溶性大，不易经胎盘进入母体，在体内积蓄。胎儿肾功能发育不全，排泄功能差，药物及代谢物积蓄。 3.药物的致畸作用 药物对卵的影响 胚胎期药物致畸一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期，1356天（38周）。1525d 中枢神经发育 氨基糖甙类2040d 心脏发育 锂盐2448d 肢体发育 反应停60d 大部分内脏分化已完成90d 分化已完成90d 药物很少致畸 药物引起先天性畸形，与下列因素有关：a: 是否属于致畸药物b: 能否达到胚胎c: 接触时间d：胚胎发育阶段 药物致畸作用的表现a: 器官或躯体畸形b: 躯体和智力的生长发育迟缓c: 死胎哺乳期 (nursing mothers)药物先乳汁转运取决于下列因素：1脂溶性及非解离性，易进入乳汁2药物MWc50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。当 S=1,c50c.则E 0. 随c ,E 由 0 1，药效与血药浓度呈线性相关。1.2 非线性相关钟罩形：血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。1.3 药效与受体（1）受体敏感性的调节：向上调节（增敏或超敏）向下调节（耐受性）（2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f0.5, D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.1.4 血药浓度与毒性二、血药浓度药效反应的三种动力学类型 1血药浓度的量效关系Hill方程的3种动力学 E=Emax.cs /(Cs50 + cs )c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax.； 当n很小时，E 0.血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： 当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应） 当S在35之间，为药效过渡式模式。三、血药浓度消除与药效消退的动力学药物及药效在体内消除的三种状态：1药物消除小于药效消失顺时针分离其原因：（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。（2）受体附近的药物被迅速代谢而失活。（3）药物转化为拮抗剂。（4）受体向下调节，出现快速耐受性。（5）S22药物消除大于药效消失逆时针分离机制：（1）平衡因素的滞后（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。（3）药物与受体的不可逆结合。（4）受体向上调节，产生增敏现象。（5）体内产生活性代谢产物。（6）药物的后作用。（7）S KEO；两条曲线为顺时针分离，则表示KEO KEOKEO与K1o的关系： KEOK1o，药效的下降与血药浓度下降一致。 KEOK1o, 药效的下降快于血药浓度的下降4药效消除的零级动力学 药效与药浓的关系在一定范围内为：E=mlgc + e lgc=(E-e)/m (1) 体内药浓下降呈一级动力学lgc=lgc0-Kt/2.303(2) 把(1)代入(2)得： （E-e）/m=(E0-e)/m Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。 治疗充血性心力衰竭药物 Drugs for Congestive Heart Failure心力衰竭（heart failure）是各种原因引起的心肌舒缩障碍，导致心输出量不能满足机体需求的一组临床综合征。充血性心衰是其中最主要的一种。慢性或充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病（冠心、高心、肺心、风心、心肌病等）的终末阶段，当静脉回流足够的情况下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需求的一种临床或病理综合征。 心衰病人运动耐量下降，寿命缩短。（所有心脏病最后的转归都为充血性心衰）症状和体征： 动脉系统缺血- 乏力，气短，头晕 静脉系统淤血- 水肿，颈静脉怒张，肝脾肿大，呼吸困难静脉淤血所致的症状为主。心衰的分级（NYHA标准）级：心功能代偿完全，体力活动不受限，日常活动无乏力，心悸，呼吸困难等症状；级：轻度代偿不全，活动轻度受限，休息时无症状；级：中度代偿不全，体力活动明显受限，日常活动即可产生症状。限于室内活动；级：严重代偿不全，休息时亦有症状，不能从事任何体力活动。Pathophysiology心力衰竭不是一种独立的疾病，而是由多种原因引起的心肌收缩和/或舒张功能障碍的综合征。近年来的研究发现，心力衰竭虽然主要表现为心肌收缩和舒张功能障碍，但神经内分泌的改变对其恶性循环的形成和维持有重要的作用。这些变化导致心脏出现不可逆的重构(remodeling)，使衰竭的心脏一步步恶化。心力衰竭时机体的代偿机制:交感活动增强（最快，但并不能克服持续存在的原发性疾病）；水钠潴留；心脏肥大 Myocardial hypertrophy；心室扩大 Ventricular dilatation1心脏本身的代偿：心率加快、心肌收缩加强-快速发生；心脏扩大和肥大缓慢发生是心脏本身储备功能的动员。2 心脏外的代偿：血容量增加；血液重分配及红细胞增多等几方面的心脏外代偿作用。机体的代偿机制虽然有助于维持机体所需的心输出量要求，但长时间代偿机制的激活可加重心脏的负担。在CHF的长期发病过程中，各种代偿机制对心脏和动脉血管等的影响可产生恶性循环，加重心脏负担，最终加重心力衰竭。实际上慢性心衰的发展过程就是在心肌氧供不足和维持机体循环血供需求之间不断平衡的矛盾发展过程。神经体液系统主要改变交感神经系统活动增强(and increased plasma catecholamines, b-receptor down regulation ) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动增强Increased activity of the renin-angiotensin-aldosterone system 精氨酸抗利尿激素释放增加Increased release of arginine-vasopressin 慢性心衰的药物治疗：应减轻负荷，降低能耗，保护心脏。达到改善血流动力学；改善运动耐量；延长生命。而不是病马加鞭，只增强心肌收缩力心衰的血流动力学指标：压力指标：LVEDP，dP/dtmax；容积指标：SV，CO，CI，EF（正常0.67, 心衰 0.45, 严重心衰0.3 ）；时间指标：PEP，LVET，T-dP/dtmax抗心衰药物的发展和演变：洋地黄时代（从民间的治疗水肿药物而来）；利尿药（噻嗪类、汞撒利）；非苷类强心药（儿茶酚胺类，磷酸二酯酶抑制剂-氨力农、米力农）；扩血管药物 ；血管紧张素转化酶抑制剂 ACEIs，ARBs；受体阻断剂；醛固酮受体阻断剂使用抗心衰药物后心功能曲线的改变：正性肌力药：增强收缩力；舒血管药：舒张动脉血管，减小后负荷；利尿剂：减小回心血量，减小前负荷(I) 正性肌力药物 positive inotropic agents (V) 舒血管药Vasodilators (D) 利尿药Diureticspharmacologic intervention in CHF抗心衰药物是主要用于治疗CHF的药物，主要有强心苷、非甙类正性肌力药、利尿药、ACEI和受体阻断药等。 用增强心肌收缩力的药物改善血流动力学并没有减小死亡率；（强心苷既不增加也不减少死亡率）长期使用ACEI和beta-blockers能降低死亡率病人应该先估计EF，若EF40%应该采取下列措施：水钠潴留：利尿药；ACEIs，ARBs 和/或 beta-blocker；室率快的房颤：强心苷（地高辛）；重症患者延长寿命：醛固酮受体拮抗剂影响心肌收缩力的药 Inotropic Drugs-洋地黄digitalis：正性肌力作用（抑制Na+，K+-ATPase）；电生理作用（加上增强迷走）；降低交感活动Note：地高辛能改善临床症状，但不能降低死亡率；地高辛除了用于心衰还可以用于房颤，但并不能终止房颤使其转化为窦性心律，只能控制其正常心率，有心衰+房颤用地高辛绝佳；地高辛对机械性的心肌收缩效果较好。对机械性心肌收缩引起：风湿性心脏病，冠心病；对缺血缺氧引起：肺源性心脏病；其他正性肌力药物：只适用于急性心衰，长期应用于慢性心衰后，病人死亡率增加。ACE inhibitors治疗心衰一线药【不良反应】咳嗽（最常见），高钾血症，妊娠禁用，可能造成低血压，对肾血管狭窄者加重肾功能损害，血管神经性水肿（少但致命）ARBs - angiotensin receptor blockersangiotensin receptor antagonists (AT1 Receptor Antagonists) are as effective as ACE inhibitors in treating heart failure, but it appears that therapeutic efficacy may be comparable Beta-Blockers and CHF：长期使用beta受体阻断剂能降低死亡率；对轻中度心衰为一线药【副作用】加重症状，低血压，心动过缓【不良反应】能通过从小剂量慢慢增加到耐受剂量减小；对哮喘和心动过缓禁用利尿剂Diuretics醛固酮拮抗剂Aldosterone Antagonists 治疗顽固性心衰高血压药物的临床用药高血压是以体循环动脉血