米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究.doc

米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究陈声利 孙建方 中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所摘要 米诺地尔可以通过多种途径促进毛发生长，外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。文中综述了米诺地尔治疗脱发的可能机制、临床研究和不良反应。关键词 米诺地尔；脱发 米诺地尔(minoxidil)是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂，具有强烈的扩张血管作用，主要用于治疗重度、顽固性高血压，临床发现服药超过1个月的患者可出现不同程度的多毛症。1996年美国食品药品管理局(FDA)批准普强公司生产米诺地尔搽剂用于治疗斑秃和雄激素性脱发，随后，法国和英国等欧洲国家也开始上市销售，近年我国也有5和2 的米诺地尔制剂用于临床。一、药效学米诺地尔是治疗脱发常用而且有效的药物，但对其药理作用及其作用的靶细胞，却不十分清楚，近年来研究表明，米诺地尔可能是通过以下多种途径促进毛发生长。(一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。经鼠触须毛囊的体外组织学培养以及采用 s标记的半胱氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸盐均具有生发作用。体外实验显示米诺地尔硫酸盐的作用是米诺地尔的l4倍，若加入磺基转移酶的抑制剂或硫酸清除剂，可抑制米诺地尔的生发作用，但对硫酸代谢物的作用无影响。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化 。(二)促使血管生成，增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。(三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流人细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长 。二、药动学 米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的o3 45。动物实验证实米诺地尔皮下吸收的量较低，大约为5 36 ，30 一78 留在皮肤上。头皮组织内米诺地尔低于给药量的5 ，大约50可能以某种方式在头皮表面散失。搽剂中的药物含量可能对血浆浓度有影响，FiedlerWeiss等 用1 、5米诺地尔搽剂治疗脱发患者，每次用药1mL，每日2次，给予1米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为05 gL(平均063 gL)，而给予5米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为0487 gL(平均21 gL)。三、临床应用(一)雄激素性脱发：Saraswat等 用2 米诺地尔溶液治疗男性雄激素性脱发，每次1 mL，每日2次，3个月时13的患者有轻度至中度的毛发生长，12个月时，56 患者外观有明显改善。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验比较了5 、2米诺地尔和安慰剂治疗男性雄激素性脱发的疗效，393例男性患者分成3组，每日2次搽药，共48周。 结果显示：5 米诺地尔促毛发生长作用明显优于2米诺地尔和安慰剂，到48周时，毛发生长比2米诺地尔组多45 ，根据毛发计数5 米诺地尔比2 引起的治疗反应早，另外，对患者生活质量问卷显示：5 米诺地尔更有利于提高患者的心理感觉 。Price等 观察了5 米诺地尔、2 米诺地尔和安慰剂对男性雄激素性脱发患者头发重量和数量的影响，4组患者，每组9例，分别接受5米诺地尔、2米诺地尔、安慰剂和不治疗，前3组为双盲研究。结果：用药96周后，毛发重量增加依次为5米诺地尔2 米诺地尔安慰剂，组间差异均显著，但毛发数目增加比例差异无显著性，停止治疗再观察24周，米诺地尔治疗者的毛发重量和数量降至安慰剂水平，表明米诺地尔并不能改变雄激素性脱发患者的遗传素质。虽然未做统计比较，但安慰剂和不治疗组疗效相似。在一项长达5年的临床试验中，31例男性雄激素性脱发患者外搽2 和3 米诺地尔，治疗1年毛发再生达到高峰，之后毛发增长趋缓，4年半至5年时，存在的非毳毛仍明显多于治疗初期 。 米诺地尔对女性雄激素性脱发同样有效。一项双盲、安慰剂对照、多中心试验观察了2米诺地尔治疗女性雄激素性脱发的疗效，256例女性患者接受治疗32周，用精确照像技术客观评价再生的非毳毛数量，在1 cm 的评估区域治疗组平均再生非毳毛23根，而安慰剂组为11根，观察者认为在接受2 米诺地尔治疗者中13 有中度的毛发再生，50有轻度的毛发再生，明显高于安慰剂组，同样，接受2米诺地尔治疗者中60报告有新的毛发生长，也高于安慰剂组 。Price等 观察了2 米诺地尔对女性雄激素性脱发患者头发数量的影响，8例患者随机分为两组，分别接受2 米诺地尔或安慰剂治疗，32周时收集1 cm 的靶区域内毛发，计数总的重量、数量，米诺地尔组总毛发重量增加45 ，而安慰剂组增加19 ，毛发数量平均增加分别为299和一26 。局部外用米诺地尔联合口服非那雄胺可以提高疗效，非那雄胺为型5一还原酶的一种特异性抑制剂，可以阻断睾酮转化为二氢睾酮 在一项开放、随机、平行对照研究中，100例男性雄激素性脱发患者Hamilton分级到级，每天277口服非那雄胺1 mg联合外用2 米诺地尔持续1年，945 的病例有轻到中度的毛发生长，556 的患者有密集的毛发生长，优于单独外用米诺地尔组或仅口服非那雄胺组，在动物实验中也显示二者联合比单独用效果好 。(二)治疗斑秃：斑秃是一种常见的慢性炎症性皮肤病，相当比例的患者有自愈倾向，但常见复发，病程长或脱发广泛者预后不佳。许多治疗可促进斑秃的毛发生长，但尚未证实哪种办法可以改变斑秃的自然病程，而且临床随机对照研究很少。米诺地尔治疗斑秃有一定的疗效，并且呈现出一种剂量依赖性。FiedlerWeiss等 用5米诺地尔液治疗47例严重斑秃患者，男20例，女27例，4860周后，40例(85)有终毛生长，但大部分达不到美容要求，与既往用1米诺地尔治疗的研究相比，5 引起毛发再生的作用明显优于1 米诺地尔。Fransway等 治疗21例患者，女13例，男8例，除2例为脱发近23面积外，其余均为普秃或全秃，平均病程为115年，应用3 米诺地尔每日两次外搽1年，仅有12例出现短暂稀疏的毳毛。(三)化疗引起的脱发：很多药物影响毛发的生长周期，引起脱发。脱发是抗肿瘤药物的一个显著不良反应，米诺地尔可以减轻化疗引起的脱发。Duvic等 对22例女性在术后化疗者进行随机双盲试验，接受2米诺地尔治疗者脱发的程度、毛发的再生均比安慰剂组好。但先前的研究认为其不能预防阿霉素引起的脱发 。四、不良反应 米诺地尔溶液主要不良反应为多毛症。一项大规模的安全性试验表明，米诺地尔治疗雄激素性脱发安全有效，不增加心血管事件，无明显系统性不良反应 。由1 333例女性雄激素性脱发患者参加的安慰剂对照的临床试验：自发报告和调查员询问相结合，调查除头皮以外的其他部位头发的生长。有4 的病例出现多毛症，呈剂量相关性(5米诺地尔2米诺地尔安慰剂)，9例(7例5米诺地尔，2例2米诺地尔)因多毛中断治疗 。PeluSO等报道了5例雄激素性脱发妇女用5 米诺地尔治疗23个月后，面部和四肢发生严重的多毛症，但停药后13月面部和上肢的毛发消失，45个月下肢的毛发消失，多毛症可能与米诺地尔的系统吸收及这些部位的毛囊对米诺地尔高度敏感有关。美国FDA已通过了2 和5米诺地尔溶液为非处方药，前者男女均适用，后者仅适用于男性。米诺地尔液会引起刺激性或变应性接触性过敏反应 ，部分患者可出现瘙痒和头皮脱屑的症状，但对变应性接触性皮炎患者进行斑贴试验表明，对大部分患者而言，丙二醇溶剂是真正的过敏原，而不是米诺地尔本身 引。因此更换溶剂可以避免部分过敏反应。5米诺地尔液比2米诺地尔液更易引起局部刺激反应。Trattner等 报道局部应用5米诺地尔可引起接触性色素沉着性皮炎。五、结语 米诺地尔治疗脱发的机制不明，目前的研究认为米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化；促进血管形成，增加局部血流量；开放钾离子通道；使毛囊由休止期向生长期转化。外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，但需长期用药维持疗效。脱发的时间越短，面积越小，预后越好。高浓度比低浓度疗效好，但引起的局部不良反应也多。大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。参考文献l 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