病理生理学第七章.doc

第七章 应 激第一节 概 述一、 应激的概念和基本特征 应激是机体在应激原(stressor)的作用下所产生的紧张状态，具有以下三个基本特征：非特异性，即可由各种因素引起； 防御性，即旨在维持和恢复内环境的稳定(homeostasis); 具有一定的反应模式，即各种因素引起的应激，其反应特点大同小异，都是以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应为主的一系列神经内分泌反应及其所引起靶器官的功能、代谢改变。 一般说来，机体总是处在一定的应激状态。适度的应激对机体有利，称之为良性应激(eustress)，应激过强或持续时间过长则对机体有害，称之为劣性应激(distress)，所引起的病称之为适应性疾病(disease of adaptation )或应激病(stress disease),心理应激引起的病属于身心疾病(psychosomatic disease)。但由于疾病发生的原因十分复杂，很少有由应激单独引起的疾病，因此，上述这些科学术语并不常用。二、应激原应激原可分为两大类：1. 躯体性应激(physical stress) 如剧烈运动、剧痛、创伤、感染、过冷、过热等。2. 心理性应激(psychic stress) 有许多心理社会因素都可以引起心理性应激。如丧偶、生活孤独、居住环境拥挤、工作负担过重、工作得不到家庭、社会的支持、工作过于单调、担心不祥事件的发生、对个人所需要、所追求的东西得不到满足等等，都可成为应激原。这些因素是否产生应激以及引起应激的强度取决于人对这些环境变化和生活事件的认知和评价，以及由此而产生的情绪反应。由于心理应激是来源于应激原引起的喜、怒、哀、乐等情绪反应，因此人的心理应激也称之为情绪性应激。应激原躯体性和心理性应激之分并不严格，许多既引起心理性也引起躯体性应激。 如运动员参加重要的比赛就是如此。 第二节 应激时的神经内分泌反应应激时神经的反应，主要表现为交感神经兴奋。内分泌的反应比较多，现将其中主要的列表如下(表7-1)。一、交感神经和肾上腺髓质的反应应激时，交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多是最重要的神经内分泌反应之一。应激时的交感肾上腺髓质反应既有其防御意义，同时又可对机体产生不利的影响。表7-1 应激时激素和神经递质的变化分泌增多 分泌受抑制儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、ACTH、 肾上腺糖皮质激素b-内啡肽、生长激素注1、催乳素胰高血糖素抗利尿激素肾素、血管紧张素、醛固酮组织激素注2：前列腺素、血栓素、激肽细胞因子注2：白介素-1胰岛素注1:在大鼠，生长素是减少的注2:组织激素和细胞因子在伴有细胞损伤的应激(损伤性应激)时才明显增多（一） 防御意义 应激的防御意义（对机体有利）主要表现在以下五个方面1.提高心输出量、提高血压：应激时，心率增快、心肌的收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压。2.支气管扩张：有利于改善肺泡通气，以向血液提供更多的氧。3.血液重新分布：交感肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等的血管收缩，而脑血管口径无明显变化、冠状血管和骨骼肌血管扩张，这可保证心脏、脑和骨骼肌的血液供应，对调节和维持各器官的功能，保证骨骼肌在应激状态时加强活动有重要意义。4.升高血糖(1) 促进糖原、脂肪分解：糖原分解升高血糖，脂肪分解使血浆游离脂肪酸浓度升高，通过生物氧化可供给应激时机体需求的较多的能量。(2) 儿茶酚胺对激素分泌的影响：儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用；但对胰岛素的分泌有抑制作用。这是应激时发生多种激素水平变化的重要原因。（二） 对机体不利的影响 应激时交感肾上腺髓质系统持续兴奋对机体产生的不利影响如下：1.外周小血管收缩：可使微循环灌流量降低，导致组织缺血、缺氧。2.促进血小板聚集：儿茶酚胺可促进血小板聚集。小血管内的血小板聚集可阻碍血流，引起组织缺血缺氧。3.消耗过多的能量：因为功能代谢增强而导致能量代谢增加，耗能过多。4.增加心肌耗氧量：各种生命活动加强和代谢率升高使心脏活动也相应增强、耗氧增多。应激时，交感神经兴奋虽然是全身性的反应，但在各器官表现的程度却不同。如低血压时，肾脏的交感神经兴奋比胃的交感神经兴奋强得多；缺氧时，二者兴奋的程度差不多，低血糖时，肾上腺交感神经的兴奋特别突出，而肾脏交感神经的兴奋却不明显。交感-肾上腺髓质反应是应激时最重要的反应之一。这不仅因为应激时循环、代谢变化以及重要器官的功能障碍都直接或间接地由交感神经兴奋所引起，而且根据近年的研究证明,交感神经和儿茶酚胺对许多激素的分泌具有促进或抑制作用(表7-2)。因此，应激时,其它激素的变化也和交感-肾上腺髓质反应有密切的关系。表7-2 儿茶酚胺对激素分泌的影响激 素作 用儿茶酚胺受体 ACTH 胰高血糖素 胰岛素 生长激素 甲状腺素 甲状旁腺素 降钙素 肾素 促红细胞生成素 胃泌素促 进促 进抑 制促 进促 进促 进促 进促 进促 进促 进b, a (?)b, a (?)aabbbbbb应激时副交感神经可能也处于兴奋状态。有人报告，电刺激大鼠足爪后，心房和心室肌内乙酰胆碱含量升高，但应激时交感神经兴奋占优势，这点是毋庸置疑的。二、下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应应激时促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素的分泌明显增多。应激时血浆皮质醇的升高快(仅需23分钟)而显著(可升高56倍)，加上检测的方便，因此血浆皮质醇已经成了判断机体是否处在应激状态和应激程度的一个最常用指标。这在心理应激的研究中更为重要。临床上，血浆皮质醇可以作为判断病情发展的一个非特异性指标。以手术为例，在没有并发症的手术病人，术后24小时血浆皮质醇已下降到接近正常水平，如术后有并发症，则血浆皮质醇持续升高。在大面积烧伤病人，血浆皮质醇维持于高水平可达23个月，其水平随着病情的变化而波动。一般临危的病人血浆皮质醇水平极高，临床医生应当知道这是一个危险的信号。应激时糖皮质激素分泌增多，主要是由于室旁核及脑内其他神经分泌细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)增多。应激时儿茶酚胺、血管加压素分泌增多，也刺激ACTH的分泌。皮质醇分泌增多是应激时最重要的一个反应，对机体抗有害刺激起着重要的作用。动物实验表明，动物去肾上腺后，若给以正常维持剂量的糖皮质激素，可以在安静条件下生活；但受到刺激处于“紧张状态”时，则容易衰竭、死亡。有人给两后肢缺血的大鼠注射一种糖皮质激素合成抑制剂，抑制血浆皮质酮升高，结果大鼠的死亡率升高。应激时，皮质醇提高机体抵抗力的机理目前虽不完全清除，但至少和以下因素有关：1. 糖皮质激素促进蛋白质的分解和糖的异生,使应激时肝糖原得到补充，使血糖维持在高水平。肾上腺皮质功能不全的动物，应激时很容易发生低血糖。2. 有些激素只有在糖皮质激素存在时才能发挥其效应,糖皮质激素的这种作用称为允许作用(permissive action)。糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用表现为去肾上腺后, 循环系统对儿茶酚胺的反应性减弱甚至不反应, 因此去肾上腺动物应激时容易发生低血压和循环衰竭。儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素引起脂肪动员增加、糖原分解增加等代谢效应也必须要有糖皮质激素的存在。3. 糖皮质激素可稳定溶酶体膜，使其中的各种蛋白质分解酶不易逸出，由此可以防止或减轻溶酶体酶对细胞及其他方面的损害。4. 糖皮质激素抑制中性粒白细胞的活化，抑制炎症介质和细胞因子的生成，是体内的抗炎、抗免疫的激素。糖皮质激素诱导脂皮素(lipocortin)的生成，后者抑制磷脂酶A2，从而抑制了花生四烯酸及其代谢产物(前列腺素类、白三烯类和血栓素等)的生成。糖皮质激素抑制丝裂原、内毒素等引起的细胞因子的释放。给大鼠注射内毒素可使血清中肿瘤坏死因子(TNF)浓度升高，如果用糖皮质激素合成抑制剂(trilostane)将注射内毒素后的血浆皮质酮浓度控制在注射前水平，则血清中TNF的浓度升高非常显著。应激时，由于微生物、毒素、抗原-抗体复合物的作用以及坏死组织的作用，炎症介质和细胞因子的生成、释放增多，这是防御反应，但释放过多会对机体造成不利影响，必须将这些因子的生成控制在适当的水平，否则将对机体造成严重的后果(可导致全身炎症反应综合征)。由此可见，糖皮质激素的抗炎、抑制免疫作用的自稳作用在应激时具有重要的意义。应激时，糖皮质激素分泌虽然增多，但靶细胞对糖皮质激素的反应性却降低，这种现象称为糖皮质激素抵抗。应激时，糖皮质激素抵抗主要是由于糖皮质激素受体减少引起的。当糖皮质激素受体严重减少时，尽管血浆糖皮质激素的水平很高，但仍不足以产生机体所需要的生理效应(我们将这种情况称为受体水平上的肾上腺糖皮质激素功能不全)，这可能是对这种病人临床上仍需要给以大剂量糖皮质激素的原因。三、胰高血糖素和胰岛素应激时，胰高血糖素分泌增多，胰岛素的分泌受抑制、因此血中胰高血糖素/胰岛素比例明显升高。应激时胰高血糖素分泌增多可能是交感神经兴奋的结果。刺激内脏神经或给予异丙肾上腺素都可引起胰高血糖素分泌增多。应激时，血浆胰岛素的水平可以不变、可以升高、也可以降低。这是因为应激时，胰岛素的分泌受两种相反作用的调节。一是应激性高血糖和胰高血糖素水平升高，这是刺激胰岛素分泌的因素；二是血中儿茶酚胺增多，这是抑制胰岛素分泌的因素。应激时，如果交感-肾上腺髓质反应很强，则即使血糖很高，也不能使胰岛b-细胞的分泌迅速增加，这从糖耐量试验所得的曲线可以看得很清楚。应激时，不仅胰岛素的分泌受到抑制，外周组织对胰岛素的反应性也降低，表现为胰岛素抵抗。其机制还不完全清楚，是否由于胰岛素受体减少尚有争论。应激时胰岛素抵抗的生理意义在于减少胰岛素依赖组织(大量的是骨骼肌)对糖的利用，以保证创伤组织和胰岛素非依赖组织(脑、外周神经等)能获得充分的葡萄糖。正因为如此，胰岛素依赖组织细胞却可能处在“糖饥饿”状态(尽管这时血糖很高)，为了克服这种状态，给予大剂量的胰岛素可能是有利的。四、调节水盐平衡的激素(一) 抗利尿激素 有些原因引起的应激伴有抗利尿激素分泌增加，如运动、情绪紧张、手术等(表7-3)。表7-3 手术后血液抗利尿激素的变化(16例平均值，mU/ml全血)手术前麻醉前手术中手 术 后 天 数01234560.61.74.79.46.12.91.81.51.60.3引起抗利尿激素分泌的有效刺激主要是血浆渗透压升高和循环血量的减少。如果一方面循环血量减少，同时血浆渗透压又低于正常(烧伤、创伤病人常常就有这种情况)时，循环血量减少的刺激占优势，抗利尿激素的释放增多。除此之外，疼痛刺激，情绪紧张也可使抗利尿激素释放增多。应激时，由于抗利尿激素释放增多，作用于肾小管的V2受体，使尿量减少，尿比重增高。因此，严重创伤、大手术后过量输液(如5葡萄糖)可以引起水中毒。血浆中抗利尿激素明显升高时，还可作用于血管的V1受体，使小血管收缩，血压升高，微循环灌流减少。(二) 肾素、血管紧张素 肾素的分泌受许多因素的调节，其中最重要的是有效循环血量减少所致的肾入球小动脉灌注压降低。交感神经兴奋、儿茶酚胺也刺激肾素分泌。因此，应激时肾素的分泌常增多，因而血浆中血管紧张素的水平也常常升高。血管紧张素又刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮，因而应激时血浆中醛固酮可以增多。血管紧张素还作用于下丘脑摄水中枢引起渴感，作用于血管平滑肌引起血管收缩，升高血压。五、组织激素和细胞因子这是一类由分散的、不构成内分泌腺的细胞所分泌的活性物质。应激时由于组织细胞的缺氧、变性坏死、细菌及其毒素的作用、溶酶体酶的释放以及血浆渗出、因子的激活等原因，花生四烯酸的代谢产物(PGs、LTs、TX)和缓激肽的生成增多。后者消耗了激肽原，因此严重的损伤性应激病人血浆激肽原水平降低。这类物质一般都在生成的局部发挥作用，称为旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)，但如果生成过多也可进入血循环，引起全身性变化。如缓激肽有很强的舒血管和增强血管壁通透性的作用，可加重病人的血流动力学改变。损伤性应激时血中白介素-1(IL-1)增多。IL-1可引起发热和急性期反应。六、其他除上述变化外，应激时还可引起其它许多神经内分泌反应(表7-4)。应激时血浆b-内啡肽的浓度可增加56倍，其意义还不清楚。有些原因引起的应激(如严重烧伤)伴有胃泌素分泌增加，可能是应激性溃疡发生的一个原因。另外，应激时，血浆中环化腺苷酸(cAMP)的浓度升高。cAMP是许多肽类激素和儿茶酚胺的“第二信使”，具有很重要的生理功能。但应激时，血中cAMP浓度升高的机制及其意义目前都还不清楚。七、心理应激时神经内分泌反应的特点心理应激时的神经内分泌反应和躯体应激的基本上相同，以交感-肾上腺髓质反应和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应为主。因此，社会-生活事件对个体是否引起应激以及应激的程度如何，血浆皮质醇是一个可靠的指标。但和躯表7-4 应激时其它神经内分泌反应名称分泌部位应激时的变化b-内啡肽血管加压素促性腺素释放激素(GnRH)生长激素(GH)催乳素促甲状腺激素释放激素(TRH)促甲状腺激素(TSH)T4、T3黄体生成素(LH)促卵泡成熟激素(FSH)腺垂体等下丘脑(室旁核)下丘脑腺垂体腺垂体下丘脑垂体前叶甲状腺垂体前叶垂体前叶升高升高降低急性应激升高,慢性降低升高降低降低降低降低降低体应激比较，心理应激的神经内分泌变化又有些特点。如躯体应激时的交感-肾上腺髓质反应中，血浆去甲肾上腺素和肾上腺素都升高，但以前者为主，而心理应激时，似以后者为主；又如躯体应激时生长激素分泌增多，但在新生大鼠和儿童，心理应激引起的是生长素减少，因而可导致不幸家庭的儿童发生“心理性侏儒”等等。心理应激时神经内分泌反应特点中最值得重视的是个体的心理特征对神经内分泌反应的影响。应激时个体在行为上有两种应付方式：积极应付和消极应付。在动物，前者表现为格斗或逃跑，后者表现为不斗、不逃，而只是哀鸣，对此文献上用无助(helplessness)或无望(hopelessness)一词表示。这种应付方式反映了动物的心理特征，是由遗传和后天两方面的因素所决定的。实验结果发现，积极应付的动物，交感-肾上腺髓质反应明显，心血管反应突出，而无助、无望的动物以肾上腺皮质反应为主，免疫功能的抑制突出。根据心理特征可以将人类分为A、B、C三型。A型人的心理特征是事业心强、竞争性强、时间紧迫感强，生活节奏快；B型人遇事不慌不忙、听其自然，随遇而安，不怨天尤人；C型人对生活抱悲观失望的态度。临床流行病调查结果发现，A型人冠心病发病率高，C型人似易发生恶性肿瘤，这类事实或者可以从上述动物实验结果得到解释。第三节 应激时机能和代谢变化一、能源物质代谢的变化应激反应时，能源物质代谢的总特点是动员增加，贮存减少，主要表现为高代谢率和胰岛素相对不足(图7-1)。应激原垂体肾上腺皮质激素分泌增加蛋白质分解加强糖异生作用加强负氮平衡交感神经兴奋儿茶酚胺释放增多胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增多生长激素分泌增多葡萄糖利用减少糖原分解加强脂肪分解增加糖异生作用加强应激性高血糖 应激性糖尿代谢率升高能量消耗多血浆游离脂肪酸和酮体增多图 7-1 应激时糖、脂肪、蛋白质代谢 的变化及其主要机制1. 高代谢率 机体受到应激原刺激后，在严重情况下，可有一个短暂的代谢率降低的阶段，随后代谢率升高。严重应激时，代谢率的升高可以十分显著，一个大面积烧伤病人，对能量的需要量可高达5 000千卡/天(正常成年人在安静条件下，每天只需要2 000千卡左右)，约相当于正常人从事重度体力劳动时的的代谢率。这种高代谢率主要是儿茶酚胺释放增多引起的。2. 胰岛素相对不足 这是由于使血糖升高的抗胰岛激素增多，胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗引起的，这些激素对代谢的作用见表7-4。表7-5 与应激有关的几种激素对能源物质代谢的作用糖原分解糖原异生脂肪分解蛋白合成组织利用葡萄糖儿茶酚胺糖皮质激素生长激素胰岛素胰高血糖素ACTH(1) 糖代谢的变化 主要变化为高血糖(应激性高血糖)，严重者出现糖尿(应激性糖尿)。肝糖原和肌糖原开始有短暂的减少，随后由于糖的异生作用加强而得到补充。由于胰岛素抵抗，组织对葡萄糖的利用受到抑制(脑组织不受影响)。这些变化和应激的强度平行，在严重创伤、烧伤，这些变化可持续数周，被称为创伤性糖尿病。如机体情况恶化，肝脏合成糖原的功能降低，糖的氧化过程障碍，可发生低血糖和高乳酸血症以及ATP生成不足。(2) 脂肪代谢 应激时脂肪的动员和组织对脂肪酸的利用增加。严重创伤后，机体消耗的能量75%95%来自脂肪的氧化，因此，血中游离脂肪酸和酮体有不同程度的增加。(3) 蛋白质代谢 应激时蛋白质分解加强，血中氨基酸、主要是丙氨酸浓度增加，尿氮排出量增加，出现负氮平衡。应激时如肝功能未受到损害，则纤维蛋白原和各种急性期蛋白的合成增加。上述这些变化的防御意义在于为机体应付“紧急情况”提供足够的能量。如果持续时间过长，则病人会出现消瘦、体重下降。由于负氮平衡，蛋白质缺乏，病人发生贫血，创面愈合迟缓，抵抗力降低。因此对严重的、持续时间长的应激反应病人，要注意补充营养物质和胰岛素。二、循环系统的改变主要由于交感神经的作用，心跳加快，心肌收缩力加强，外周小血管收缩；醛固酮和抗利尿激素分泌增加，水钠排出减少(图7-2)。这些变化的防御代偿意义在于维持血压、维持循环血量，保证心、脑等重要器官的血液供应。但同时引起微循环缺血。剧烈、持续时间长的应激反应(如严重创伤等)，导致严重的微循环缺血，可发展成休克。重要器官的长时间微循环缺血可导致功能不全，如肾的微循环缺血可导致急性肾功能衰竭、肺的微循环障碍是引起急性呼吸窘迫综合征的主要原因。慢性应激，小动脉收缩，可引起高血压。应激，特别是情绪性应激，如突然的噩耗、激怒等，可引起心律失常，心肌纤维断裂、坏死，严重者在已有的器质性心脏病的基础心跳加快 收缩力加强应激原交感神经兴奋儿茶酚胺增多垂体ACTH-肾上腺皮质系统活动加强小动脉收缩血管加压素外周阻力增加维持血压提高血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性肾上腺糖皮质激素增多醛固酮分泌增多血管紧张素抗利尿激素分泌增多高血压肾小动脉内压降低肾素分泌增多血管紧张素原肾小管对水钠重吸收增加水钠潴留微循环灌注减少，压力降低微循环缺血 组织缺氧组织液入血维持血量保证心脑重要器官的血液供给图7-2 应激反应时循环系统的变化(注：有些应激原可直接引起肾素、血管加压素分泌增多，图中未表示)上，可诱发室颤而猝死。这种变化称为应激性心律失常(stress arrhythmia)或应激性心脏病(stress cardiopathy)，主要是因为交感神经过度兴奋引起的。给狗静脉输入去甲肾上腺素和异丙肾上腺素也可引起心律不齐和心肌坏死。交感神经兴奋引起心律不齐和心肌坏死的机制如下：(1) 交感神经兴奋时，心肌内交感神经末梢释放的去甲肾上腺素作用于心肌细胞膜上的b1肾上腺素受体，细胞内cAMP增加，后者可能通过使肌膜上的“受体操纵性”钙通道开放，钙内流增加，这一方面可使心肌的收缩力加强，另一方面又可促使心律不齐的发生。关于细胞内Ca2+浓度升高可导致心律不齐已有实验和临床根据，但其机制还不完全清楚。有一种推测认为当Ca2+通过肌膜内流增加到足以触发肌浆网释放钙到肌浆时，细胞内Ca2+明显升高，进而引起肌膜上钙通道开放或肌膜上的Na+-Ca2+交换机制，引起细胞去极化，产生期外收缩。(2) 心内儿茶酚胺浓度升高，通过a1-受体引起冠状血管收缩，通过b-受体使心肌耗氧量增加，再加上其他一些因素，引起心肌细胞缺氧、坏死。因此，a-，b-受体阻断剂和钙通道阻断剂(如异搏定)可以防止或减轻应激性心律失常和心脏病的发生。三、应激性急性胃粘膜病变和应激性溃疡1842年Curling报告烧伤病人可合并胃溃疡，后人称之为Curling 溃疡。以后发现可以合并胃溃疡的不仅是烧伤，各种严重外伤、休克、脓毒症等都可并发胃溃疡。动物实验证明，各种应激原都可引起胃粘膜的损伤，如将大鼠放在小铁笼内限制其活动，将小铁笼悬挂于22C左右的水浴内2 小时（控制水面到大鼠的剑突水平），结果发现100的大鼠胃粘膜都有许多出血点，并可有溃疡形成。这类病变是应激引起的，因此称之为应激性急性胃粘膜病变或应激性溃疡(stress ulcer)。心理应激也很容易引起胃粘膜病变。1968年Weiss作了这样的实验：设两组大鼠，A组受到电击时，大鼠只要一转笼内的轮子就断电，电击停止(称为可控制的电击)；放在另一个笼子里的B组大鼠所受电击和A组大鼠完全相同(电路串联)，并受控于A组，B组大鼠也可转动设在笼内的轮子，但并不引起停电，与电击无关(称为不可控制的电击)。如此电击间断性地持续一段时间后，将两组大鼠处死，检查胃粘膜，可见B组的病变比A组的严重得多。应激性急性胃粘膜病变发生的机制：胃粘膜经常地受到损伤因子的作用。这些因子包括：胃酸、胃蛋白酶、刺激性食物以及胆汁酸盐等。胃粘膜依赖于本身的防御机构维持其结构、功能的正常。这套防御机构包括胃上皮分泌的粘液、HCO3，胃粘膜合成的PGE2，胃粘膜上皮的高速度的更新。应激性急性胃粘膜病变的产生必然是损伤因子的加重或/和防御机构减弱的结果。不同原因引起的应激性急性胃粘膜病变的机制不尽相同，可综合成以下几方面：1. 胃血流量减少 应激时由于交感神经兴奋，外周小血管收缩，其中尤以肾脏和胃肠道的血管收缩最为明显，因而胃血流量明显减少。以上述大鼠的浸水制动应激为例，将大鼠制动浸水仅1 小时，胃血流量已减少到应激前的50，8 小时减少到20。将胃粘膜与粘膜肌层以下各层比较，小血管收缩所造成的损害特别严重，这是由胃微循环的解剖结构特点决定的。粘膜下层的胃小动脉穿过粘膜肌层，一方面在粘膜肌层分支成后小动脉，形成毛细血管，再汇合成小静脉，另一方面，从粘膜肌层的后小动脉有分支垂直向上分布到粘膜层，在分支处有毛细血管前括约肌。粘膜的毛细血管汇合成细静脉再垂直向下进入粘膜肌层的小静脉。因此当胃小血管收缩，血流量减少时，血流可从粘膜肌层的毛细血管网就回流到小静脉，而很少进入粘膜的毛细血管网，因此，胃粘膜缺血的程度大于胃血流量减少的程度。有实验表明，有时胃血流量已恢复，但胃粘膜的氧分压仍处在低水平。胃粘膜缺血到一定程度当然可引起胃粘膜上皮细胞坏死，但一般情况下，胃粘膜缺血首先引起的是胃粘膜屏障作用降低所致的H+反扩散。实验表明，胃缺血时，胃粘膜固有层的pH下降，如果向胃内灌注pH7.4的缓冲液，则固有层pH下降的程度较轻，并可防止溃疡的发生。不少实验的结果都说明，胃缺血引起胃粘膜病变常以胃酸的存在为前提。2. 胃运动亢进 应激时胃平滑肌收缩，特别是出现高强度的收缩波，使穿过肌层的小血管受压，加重胃粘膜缺血。应激时使胃运动亢进的神经冲动来自迷走神经，在大鼠浸水制动前10 分钟注射阿托品可使胃收缩明显减弱，胃粘膜病变也明显减轻。3. 胃酸分泌增多 胃酸分泌增多可引起胃粘膜的损伤，这点是肯定的。给动物注射组胺或五肽胃泌素都可产生胃粘膜的病变。至于应激时胃酸是否增多则视应激的具体情况而定。例如，Wolff 在一例病人上观察了胃的功能和情绪的关系达17年之久，发现焦虑、反抗和怨恨时，胃粘膜充血、胃液分泌量增加，胃液的酸度增高，但当抑郁和失望时，胃粘膜苍白，胃液分泌量减少，说明不同的情绪反应引起不同的胃分泌的变化。胃粘膜表面有粘液层，胃粘膜上皮分泌碳酸氢钠，由于H+从胃腔向粘膜上皮表面扩散，而HCO3-是反方向地扩散，因此在厚约500 mm的粘液层中形成pH梯度，腔面的pH为2.31 0.04，紧贴上皮的pH为7.26 0.15，由于这层具有pH梯度的粘液层的存在，就阻止了胃腔内的高浓度的H+反扩散入胃粘膜内，这就是所谓的胃粘膜屏障，也称为粘液-碳酸氢离子屏障。但据研究，当胃液的pH值低于1.5时，这一屏障就不足以阻挡H+的反扩散。H+一旦反扩散到粘膜层内，就可使胃蛋白酶原变成胃蛋白酶引起自身消化，还可作用于肥大细胞刺激其释放组织胺，引起平滑肌收缩，微循环的淤血和渗出，最终引起的是炎症反应和细胞坏死。4. PGE2的作用 胃粘膜含有环加氧酶，可以花生四烯酸为底物合成PGE2，后者具有不依赖于胃酸的细胞保护作用。抑制PGs合成的消炎痛、阿斯匹林类药物可引起胃溃疡已为临床所熟知。至于应激时胃的PGE2合成是否减少，目前报告的实验结果尚不一致。四、凝血和纤溶的变化应激时，有暂时性的血液凝固性升高和纤溶活性的升高。如外伤后数小时内，病人的凝血时间和血凝块溶解时间都缩短。血液凝固性升高的机理：(1) 应激时血小板的聚集性增强。有人报告强迫大鼠游泳至疲劳(约2545 分钟)时，立即处死，可见有些心肌毛细血管被聚集的血小板所阻塞。血小板表面有a2-肾上腺素受体，和肾上腺素结合后，抑制cAMP的生成,cAMP具有抑制血小板活化的作用。因此应激时交感神经兴奋、肾上腺素分泌增多，可促进血小板的活化，表现为血小板和内皮细胞的粘附、血小板相互之间的聚集和致密颗粒释放出其中的活性物质(5-羟色氨酸、Ca2+、ATP、ADP等)。(2) 应激时血小板可能增多。如手术后110天内，血小板逐渐增多，可增至术前2-4倍。应激时血中纤维蛋白原增多。有人报告，应激时血浆中因子增多，其增高的程度和血浆儿茶酚胺的浓度呈正相关。(3) 抗凝血酶是肝细胞、内皮细胞合成的糖蛋白，可使Xa因子、凝血酶等凝血因子失活，因此是体内很强的抗凝血因子。在损伤性应激，如大手术、烧伤病人血浆中抗凝血酶水平降低(可能由于消耗过多)。抗凝血酶在使凝血酶等丝氨酸蛋白酶失活时，二者需形成1:1等分子复合物，因而消耗了血浆中的抗凝血酶III。应激时纤维蛋白溶解活性加强。如人运动后5 分钟优球蛋白溶解时间就已经缩短。手术病人，手术开始后1 小时血凝块溶解时间明显缩短，但这种变化是一过性的，手术开始后24 小时，纤溶活性已恢复到正常。应激时纤溶活性的增强主要是由于儿茶酚胺、血管加压素等血管活性物质刺激血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA)将纤溶酶原激活成纤溶酶的结果。五、免疫系统功能的改变早在30年代，Selye就发现应激大鼠的胸腺变小，并将此作为应激的特征性变化之一。过度紧张、疲劳后容易生病也是众所周知的现象。目前认为，免疫系统改变是应激时的重要变化之一。一方面，应激时神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用；另一方面，免疫系统对神经内分泌系统也有反向调节作用和影响。参与应激反应的大部分内分泌激素及神经递质的受体都已经在免疫细胞上发现，表7-6简略概括了一些应激反应的主要神经内分泌因子对免疫系统的调控作用。表7-6 神经内分泌对免疫系统的调控效应神经内分泌因子基本作用具体效应糖皮质激素儿茶酚胺b-内啡肽血管加压素ACTH生长激素雄激素雌激素CRF抑制抑制增强/抑制增强增强/抑制增强抑制增强增强抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性淋巴细胞抗体生成，巨噬细胞、T细胞活性T细胞增殖抗体、细胞因子的生成，NK、巨噬细胞活性抗体生成，巨噬细胞激活淋巴细胞转化淋巴细胞转化细胞因子生成急性应激反应时，可见外周血白细胞增多，活性增强，补体、C-反应蛋白等非特异性抗感染的急性期蛋白升高等。但持续强烈的应激反应常造成免疫功能的抑制甚至功能紊乱。由于应激时变化最明显的激素为糖皮质激素和儿茶酚胺，而两者对免疫功能主要都具有抑制效应，因此持续应激通常会造成免疫功能的抑制，甚至功能障碍，诱发自身免疫性疾病。免疫系统除受应激的神经内分泌反应调控外，又反过来参与对应激的调控。各种应激原引起应激反应通常皆需要神经系统的感知功能。但病毒、细菌、毒素、抗原等刺激却不能为一般意义上的感觉系统感知，而免疫系统对此类刺激却极为敏感。当免疫细胞接受这类刺激后，通过产生抗体、细胞因子等免疫防御反应以清除有害刺激，同时免疫系统还可以产生各种神经内分泌激素和细胞因子，使神经内分泌系统得以感知这些非识别性刺激。表7-7简略概括了免疫细胞产生的一些神经内分泌激素。 由于免疫细胞的游走性，这些激素既可以在局部产生较显著的生理或病理作用，又可以进入循环系统产生相应的内分泌激素样作用。 表7-7 免疫细胞产生的神经内分泌激素免疫细胞生成的激素T细胞B细胞巨噬细胞脾细胞胸腺细胞ACTH、内啡肽、TSH、GH、催乳素、IGF-IACTH、内啡肽、GH、IGF-IACTH、内啡肽、GH、IGF-I、P物质LH、FSH、CRFCRF、LHRH、AVP、催产素此外，免疫细胞产生的某些细胞因子也具有神经内分泌激素样作用。如干扰素可以和阿片受体结合，产生阿片肽样镇痛作用；TNF可以促使下丘脑分泌CRF，可以作用于肾上腺皮质产生ACTH样的促进糖皮质激素分泌作用；还具有TSH样作用和使黑色素生成的效应。IL-1可以直接作用于中枢神经系统，使体温升高、代谢增加、食欲减退等；并促进CRF、GH和TSH的释放而抑制催乳素、LH的分泌。IL-2可以促进CRF、ACTH和内啡肽的释放等。免疫系统对非识别性刺激(细菌、病毒等)的感受及其产生的神经内分泌样反应和细胞因子已经成为应激反应非常重要的一个领域。特别是在炎症、感染、组织损伤等伤害性刺激的应激反应中发挥重要作用。第四节 应激与心理、精神障碍一、心理性应激反应及其异常由于应激反应涉及到中枢神经系统的许多结构，特别与边缘系统有非常密切的联系，因此绝大多数应激都包含有心理、情绪上的反应。但由于心理、情绪反应的许多基础问题尚未阐明，因此应激的心理性反应也还有许多空白尚待探索。心理性应激反应可以大致归类于以下三个方面：(一) 应激的认识功能改变一定程度的应激反应，特别是良性应激有利于神经系统的发育，可以使机体保持一定的“唤起”状态，对外界环境保持积极的反应，可以增强认知功能。但持续的劣性应激可以损害认知功能，在学龄儿童进行的研究表明，长时间的噪音环境可以使儿童的认知学习能力下降，特别是与声音相关的学习认知功能的损害。与应激相关的许多神经结构和神经内分泌都与认知学习功能相关。如血管加压素、ACTH、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内阿片肽等。(二) 应激的情绪反应情绪是一个概念相对模糊的心理学现象，每个人都经历过各种各样的情绪反应，但又很难对情绪作出精确的客观描述，因为在很大程度上，情绪是一种主观感受。当然，情绪也有其相应的客观表现，如情绪性表情(喜悦、愤怒、焦虑等)，情绪性动作(反抗、追求、坐立不安等)。同时，也可以引起一系列生理功能的变化(如心率、血压、呼吸等的变化)。在心理社会因素的应激反应中，情绪反应有时会成为左右整个反应非常关键的因素之一。如某些心理社会因素导致的愤怒情绪，除可以引起交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的强烈兴奋，以及相应的器官功能变化外，还可以出现因强烈心理应激导致的社会行为异常，在激烈对抗的体育竞技项目中，常可以见到运动员的失控行为。在有些情况下，如原有冠心病史者，甚至可以诱发心源性猝死。情绪虽然是一个相对含混的主体，但应激的情绪反应可以大致分为以下几个方面：(1)愉快、兴奋(joy, excitement)： 这多由一些奖赏性刺激因素诱发，机体会出现交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的兴奋，中枢神经系统也有相应的变化。但这些变化与劣性应激原引起的变化常会有一些差异，这些差异可能与中枢神经系统的调控机制有关。如在猴的自我刺激实验中，下丘脑外侧区的电极通电时，可产生明显的满足感和愉快感，猴子甚至可能置美味食物于不顾而选择自我刺激。但若将电极移置于穹窿周围区，则猴子的感受可能是厌恶或痛苦，动物不再选择自我刺激。因此，不同的应激原经中枢神经系统整合后可能进入不同的脑区而产生不同的情绪反应。但同一个应激原对不同的人或在不同环境条件下，也可产生不同的情绪反应。如在山林中路遇一条毒蛇，有的人会非常恐惧，并表现出心跳加快、血压升高等一系列生理学应激反应，另一些人则可能相对平静；而且，如果是一个研究爬行类的生物学工作者，则可能会因为他苦苦搜寻一个毒蛇品系的出现在眼前而兴奋异常。但应当指出，即使是愉快兴奋的情绪反应，过度了仍然可以对机体造成损害。(2)害怕(fear)： 害怕是多种物质、心理应激原常诱发的一种情绪应激，严重明显的害怕被形容为恐惧(phobias)，而相对朦胧不清的害怕则是一种焦虑不安(anxiety)的感觉。前者多与某个相对特定的事件或环境有较直接的联系，如病人在等待一项重要的诊断结果或等待一项手术时，常会有一种焦虑不安的害怕体验。害怕通常是一个劣性应激反应，经常处于引起害怕的应激环境会影响儿童的身心发育。而严重的恐惧应激则可能在部分人中引起精神创伤性应激障碍(PTSD，见后)，出现明显的心理和躯体功能的异常，在应激原撤除后仍会继续进展、恶化。(3)愤怒(anger)： 愤怒也是一个常见的劣性情绪反应，除伴有相应的生理功能变化外，还易引起带敌意的社会行为的改变。在与高血压、冠心病发病相关的应激因素中，愤怒是最为肯定的相关情绪因素之一。(4)悲伤、抑郁(sadness, depression)： 人人都经历过悲伤和抑郁的心情，该情绪伴随的生理反应通常不如愤怒、害怕所伴随的生理反应强烈。但也可以出现病态的抑郁症，病人受严重的抑郁情绪的折磨，学习、工作能力明显下降甚至出现自杀倾向。正常的抑郁情绪反应和病态的抑郁症之间目前尚无有效的区别准则，主要根据其程度的差异。(三) 应激的社会行为反应应激的社会行为反应是一个更复杂的受高级中枢调控的过程，目前尚有大量谜团没有解决。但总体来看，应激常常改变人们相互之间的社会行为方式，如产生愤怒情绪的应激容易导致敌意的、或自私的、抑或攻击性的行为反应，动物则表现出明显的争斗攻击倾向的增加。应激的心理性反应是一个比躯体性反应要复杂得多的领域，不清楚、不确定的事实比已经清楚确定的事实要多得多。但这丝毫不应轻视心理应激反应的重要性。事实上，随着生物医学模式向社会心理、生物医学模式的转换，关于健康的概念也从单纯的“躯体无病痛”转移为“躯体、心理和社会功能均臻良好”的一种状态，即在关于健康概念的三个方面中，有两个都是关于心理社会因素的。这也表明心理性应激反应对人类健康的重要意义。二、精神创伤性应激障碍精神创伤性应激障碍(psychotraumatic stress disorder, PTSD)是美国精神病学会于1987年定义的一个应激造成的精神障碍类疾病，该病名的确定与越南战争有一定关系，即经历了残酷的战争、严重的创伤、恐怖之后，有些老兵出现一系列的心理精神障碍。当初PTSD是指创伤后应激病(post traumatic stress disorder)。但现在倾向于采用精神创伤性应激障碍，因为精神创伤在和平时期也是一个常见的事实。如人质遭劫持，残酷对待，再被解救后,会在部分人中发现PTSD。PTSD已发现有许多神经、精神方面的改变，这些变化可以用双因子模式归纳如图7-3。精神创伤事件整合解释(下丘脑-边缘系统扣带回-额叶前部)因子：神经的高反应性因子：精神的高反应性 图7-3 PTSD的双因子模式因子：神经的高反应性。病人通常有较明显的中枢和外周的去甲肾上腺素和交感系统活性的升高，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活性报道不一，但较多报道认为该轴活性亦升高，有的男性病人还出现雄激素的升高。中枢神经系统的去甲肾上腺素能神经元通常出现高反应性，病人对各种应激原的反应强度都可能加大，并易遭受惊吓(startle)。而学习、记忆、集中精力方面可能出现困难。因子：精神的高反应性。对创伤事件无法转移的记忆，使病人一直处于创伤事件的强烈感受的折磨之中，病人无法将该事件融入到现存的世界观中，病人对现实世界变得麻木、无动于衷，倾向于酗酒、吸毒等，并易出现惊慌性攻击行为(panic attack)。神经的高反应性主要由皮层下中枢引起，而精神高反应性的原因可能主要位于皮层。目前有研究认为，创伤事件对中枢神经系统的强烈兴奋，有可能通过兴奋性神经毒性作用机制引起中枢神经系统的损伤，但尚有待进一步证实。对PTSD，严重的精神心理应激作为该病的病因已经十分明确，但由于大脑功能的复杂性，其精确的发生机制尚知之不多。但作为一种应激引发的精神心理障碍已得的广泛认可，将其同其它精神障碍病人区分开来并施以适当的心理治疗，已被证明是行之有效的。第五节 应激时增多的急性期蛋白应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白浓度迅速发生变化，这一反应称为急性期反应。急性期反应时，血浆中浓度升高的蛋白质称为急性期反应蛋白或急性期蛋白（acute phase protein, AP）；减少者称为负性AP。AP主要由肝细胞合成，少数来源于巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和多形核白细胞。正常血浆中AP含量很少，在炎症、创伤等应激原作用下明显增多。一、 AP的分类AP的种类很多(表7-5)，大致可分为五类：1. 参与抑制蛋白酶作用的AP：如a1抗胰蛋白酶。2. 参与凝血和纤溶的AP：如纤维蛋白原、凝血因子。3. 属于补体成分的AP，如C2、C3、C4、C5等。4. 运输蛋白，如铜蓝蛋白、结合珠蛋白。5. 其他。如C-反应蛋白、纤维连接蛋白、血清淀粉样物质A等。二、 AP的生物学功能 急性期反应是一种起动迅速的机体非特异性防御反应。AP的种类很多，其功能也相当广泛。表7-8 重要的急性期反应蛋白成分 分子量正常血浆浓度(mg/ml)急性炎症时增加倍数C-反应蛋白血清淀粉样A蛋白a1-酸性糖蛋白a1-蛋白酶抑制剂a1-抗糜蛋白酶a2-巨球蛋白结合珠蛋白纤维蛋白原铜蓝蛋白补体 105 000 160 000 40 000 54 000 68 0001 000 000 100 000 340 000 151 000 180 0000. 51 0001 00023232323230. 50.51. 抑制蛋白酶 创伤、感染时体内蛋白分解酶增多，AP中的蛋白酶抑制物可避免蛋白酶对组织的过度损伤。2. 激活凝血系统和纤溶系统 应激时凝血系统和纤溶系统被激活。一方面可以阻止病原体及其毒物的扩散；另一方面，随着纤溶系统的激活，又可溶解纤维蛋白网状物及血凝块，使组织间隙恢复原状。然而，凝血和纤溶系统的过度激活可能导致DIC的发生。3. 清除异物和坏死组织 某些AP具有迅速的非特异性的清除异物和坏死组织作用。其中以C-反应蛋白的作用最明显。C-反应蛋白易与细菌胞壁结合，激活补体的经典途径，促进吞噬细胞功能，清除与C-反应蛋白结合的细菌。4. 清除自由基 如铜蓝蛋白能激活超氧化物歧化酶，清除氧自由基。5. 其他 如血清淀粉样物质A可促使损伤细胞的修复，补体成分的增多可增强机体的抗感染能力等。 第六节 应激诱导的细胞反应细胞能对各种应激原起反应。应激时，细胞的基因表达发生一系列变化，其中包括合成多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的应激蛋白质，使细胞免受过度损伤，并进行损伤修复，重建细胞的自稳状态。如应激过强，对细胞的损伤过重，则细胞坏死，或启动细胞凋亡机制，使细胞凋亡。一、 应激诱导的细胞非特异性防御反应60年代发现，热应激可使一些在正常情况下不表达或少表达的蛋白质表达增多，这些蛋白质被称为热休克蛋白(heat shock proteins, HSP)。嗣后的工作证明，除热应激外，创伤、感染、饥饿、氧自由基等许多其他刺激均可诱导HSP的表达。因此热休