肝纤维化的中药治疗.ppt

张张 洪洪 肝纤维化的中药 治疗 主要内容主要内容 n 肝纤维化定义 n 肝脏的解剖学 n 病因学 n 药物研究 n 靶向给药 n 总结 肝纤维化定义 是肝损伤持续存在、组织发生 修复反应时因细胞外基质（ECM） 合成、降解与沉积不平衡引起的病理过程 是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细 胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了 复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及发展 肝脏的解剖学 肝表面包着一层浆膜,将整个肝脏分隔成几十 万个结构基本相同的肝小叶 肝小叶（hepatic lobule）是肝的基本结构和 功能单位，呈多角棱柱状，长约2mm 宽约1mm，中 央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有50万100万 个肝小叶 肝脏的解剖学 肝小叶组成： 由肝实质性细胞与非实质性细胞组成 实质性细胞：肝细胞 非实质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细 胞、陷窝细胞以及胆小管、窦间隙组成 由于上述4种非实质性细胞存在于血窦中，也称为 血窦细胞 肝脏的解剖学 肝细胞（hepatocyte） 是肝唯一的实质性细胞，是肝内数量最多、体积 密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分 肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，单排肝 细胞组成立体的板状结构称为肝板 肝脏的解剖学 肝血窦（hepaticsinusoid） 位于肝板之间，互相吻合成网状管道，窦 壁由有孔内皮细胞组成，肝巨噬细胞（枯否 细胞）附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细 胞之间有一狭小间隙，宽约0.4m，称窦间 隙或Disse间隙，间隙内有贮脂细胞，血窦内 还有一种大颗粒淋巴细胞称为陷窝细胞 肝脏的解剖学 巨噬细胞(macrophages) 即枯否氏细胞、kupffer细胞 位于血窦内，其内吞(吞噬、吞饮) 功能很强。不断内吞血液中的多种物 质。它是机体肿瘤监视功能中重要的 组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原 以及抑制和杀伤瘤细胞的作用 肝脏的解剖学 贮脂细胞（fat storing cell FSC） 亦称星状细胞（hepatic stellate cell HSC）、ito细胞 贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研究受到重视。它的重要 功能之一是贮存维生素A，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维 化增生性病变的发生和发展有密切关系 病 因 学 细胞水平 肝细胞 kupffer细胞 内皮细胞 FSC细胞 肝 纤 维 化 ECM 生长因子 细胞因子 化学因子 细胞间质 分子水平 影 响 因 素 肝细胞损伤是肝纤维 化的重要启动因素 1）产生的脂质过氧化 产物激活FSC 2) 释放某些促有丝分 裂因子促进FSC增殖 肝脏受损，kupffer细 胞被激活，释放一些可 溶性细胞因子，例如转 化生长因子（TGF-） 、白细胞介素因子（IL ）、血小板衍生生长因 子（PDGF）以及肿瘤坏 死因子(TNF)等，这些细 胞因子作用于FSC 对肝 纤维化形成起间接作用 FSC能合成和分泌ECM及一定量的胶原及酶， 在肝脏受损时，FSC大量增殖，表达 FSC发生变化，合成和分泌过量ECM成分，而 胶原及酶合成减少，导致ECM过量沉积形成肝纤 维化 肝脏ECM主要由胶原蛋白、结构蛋白、 蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分 ）4种成分构成，其中对纤维化的形成和进 展起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍 药物研究 动物模型 细胞模型 模 型 药物研究 治 疗 药 物 西 药 中 药 药物研究 动物模型 化学性 肝纤维化 免疫性 肝纤维化 酒精性 肝纤维化 营养性 肝纤维化 胆总管 结扎致 肝纤维化 血吸虫性 肝纤维化 细 胞 模 型 体外分离 FSC 体内造模后分离FSC 通过上述方法再实施加药物观察 药物研究 治疗包括一般治疗（劳逸结合）、饮 食治疗、心理治疗、病因治疗及抗肝纤维 化治疗（包括中医治疗、西医治疗、中西 医结合治疗）。值得注意的是，病因治疗 固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝纤维化治疗，对于慢 性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临 床上使用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研究阶段 药物研究 研究抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手： 1保护肝实质细胞，减少其损伤 2作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子 和酶 3作用于肝非实质细胞 4肝细胞凋亡与基因调控剂 药物研究 中药治疗 中医中药治疗慢性肝病，常显示 特有的优越性，而许多器官的慢性 炎症或增殖性病患，多与纤维化有 关，中药治疗该类疾病的有效作用 同其抗肝纤维化关系密切 药物研究 丹 参 丹参治疗肝纤维化的机制可能是保 持肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶 原合成，促进胶原分解等多个环节，能 降低实验性肝纤维化大鼠肝内、型 胶原mRNA水平，主要是减少肝内、 型胶原基因转录 黄 芪 黄芪的抗肝纤维化作用可 能与其调节免疫反应有关，可 以明显减少大鼠免疫性肝纤维 化总胶原及、型胶原 在大鼠肝脏的病理沉积，降低 胶原蛋白量 药物研究 冬虫夏草 是一种免疫调节剂 a提高吞噬细胞或枯否细胞的吞 噬活性，从而增加毒性物质的清除， 抑制可致纤维化细胞因子的释放和FSC 的激活，最终抑制胶原的合成与分泌 b增加肝脏胶原酶mRNA的表达， 抑制、型前胶原基因表达，促进 、型胶原的溶解或抑制其产生 药物研究 药物研究 苦参 茯苓 两种中药均能降低肝组织TIMP-1 的表达，但两种药物对 MMP-1的表 达无明显影响。提示这些药物主要 是通过下调肝组织中TIMP-1的表达 而相对降低 TIMP-1MMP-1比值来 促进 ECM 降解从而发挥抗肝纤维化 作用的 药物研究 柴胡、 红花、 川芎 主要是通过下调肝组织中TIMP-1的表达 而相对降低TIMP-1/MMP-1来促进ECM降解发 挥抗肝纤维化作用。同时均对HSC的增殖有 抑制作用 3种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能 是通过减少TGF-B1及PDGF的表达而抑制HSC 增殖活化,从而下调TIMP-1 /MMP-1从而促进 细胞外基质降解,减少其沉积 药物研究 水蛭素可以通过下调肝脏结缔 组织生长因子mRNA的表达, 抑制 肝脏细胞外基质异常增生而发挥 抗肝纤维化作用 姜黄素有明显的抗CCl4诱导的 大鼠肝纤维化效应,其抗肝纤维化 的机制与PPAR-C配体激活 PPAR-C 表达的同时抑制NF-JB的活性有关 药物研究 藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的 防治作用,其作用机制可能与降低血清及肝组织 内TGF-B1有关 羧甲基茯苓多糖(CMP)对肝纤维化大鼠模型肝 组织细胞TGF-B表达具有明显抑制作用,能下调 Smad3的表达、上调Smad7的表达,对TGF-B-Smad 系统具有较好的调节作用 药物研究 熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的 肝脏组织结构,减轻肝纤维化,其抗肝纤 维化的机制可能与降低TGF-B1表达、抑 制肝星状细胞(HSC)的激活有关 红景天苷可能通过调节Rho-ROCK信号 传导通路, 减少肝脏胶原纤维的合成与 沉积,有效干预CCl4诱导的大鼠肝纤维 化 药物研究 大黄素在体外对于大鼠肝星状细 胞(HSC)-T6的增殖和细胞外基质合 成均具有明显的抑制作用,可能是其 抗肝纤维化的机制之一 芦荟大黄素可通过降低肝组织中 TGF-B1、TIMP-1、型胶原的表达, 抑制Smad2基因的表达并促进Smad7 的表达而发挥抗肝纤维化作用 药物研究 其 他 甘草甜素：能降低肝纤维化动物模型、型胶原mRNA的基因表达 等 汉防己甲素：抑制成纤维细胞和FSC的生长增殖、胶原的合成、抑 制、型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNA表达 苦参碱：保护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控FSC的功能 水飞蓟素：清除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞蛋 白质的合成，促进肝细胞的修复，再生 三七总皂苷：具有抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的作用,从而有利于 减慢肝纤维化的进程 当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方 靶向给药 指载体将药物通过局部给药、胃肠道给 药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统 凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位 （靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂 称靶向制剂(targeting drug system,TDS) 靶向给药 被动靶向制剂 按靶向性原动力分为 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂 被动靶向制剂 依据机体不同生理学特性的 器官(组织、细胞)对不同大小的 微粒不同的阻留性，采用各种载 体材料制成的各种类型的胶体或 混悬微粒制剂 即载药微粒被单核-巨噬细胞 摄取（吞噬），通过正常生理过 程运送到肝、脾等器官而实现靶 向的制剂 乳剂、脂质体、微球和纳米 粒都可以作为被动靶向制剂的载 体 主动靶向制剂 是用特殊和周密的生物识 别设计，将药物定向地运送 到靶区浓集的制剂。如：修 饰成前体药物、连接特定配 体、避免被巨噬细胞摄取， 防止在肝部浓集，改变微粒 在体内的自然分布而达到特 定的靶部位 物理化学靶向制剂 用物理或化学方 法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感靶向制剂 靶向给药 中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或 其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有 效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于 靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂 靶向给药 肝脏疾病(肝炎、肝纤维化、肝癌等)是临床上的 常见病和多发病,目前主要靠药物分子到达肝脏病变 部位,杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除 疾病症状 肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变 部位,减少其全身分布,同时减少用药剂量和次数,从 而降低其不良反应,提高药物治疗效果 靶向给药 齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊 三七总皂苷壳聚糖微球 联苯双酯脂质纳米粒 肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的 结合位点甘草酸/甘草次酸表面修饰壳聚糖 纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向结 合 总 结 近年来,研究发现中药的多途径、多层次、多靶 位的药理作用特点,可作用于肝病发生的各个环节, 且较西药来说,具有较低的毒副作用,因此在治疗肝 炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值 由于肝靶向给药系统的设