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实验室超标结果处理（OOS） 超标结果OOS (Out of Specification) n一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目 nOOS 表明产品不符合标准 (无关项)Outliers n在统计学上无意义的单个检测结果 n可以被略去 OOS 总的原则 n我们如何处理OOS结果? nOOS结果不能无故被忽略或者低估 n何时停止试验（接受结果）？ n第一个超标结果? n第二个? 第十个? Barr 判决(1993) ncGMP法规对于如何处理OOS结果没有 精确的描述 n1993年 Barr 药厂 n新泽西地区法院 nWolin法官作出了如何处理OOS的判断 n什么是可接受的，和 n什么是不可接受的 n关于如何处理OOS结果，现行cGMP 法规是如何阐述的？ 美国联邦法规211.192 n一批或其中的部分不能符合其标准 中的任何项目，这必须得到彻底的 调查 n假如同一产品的其它批号和其它产品可 能与这些结果有关，调查必须扩展到这 些产品， 美国联邦法规211.194 n调查的书面记录应包括结论和跟进措施 n在每一检测过程中的所有数据的完整记 录 n在所有稳定性研究中的数据应得到完整 记录 Barr 判决 n结果调查是重点 n结果调查 n立即进行 n及时跟进 n适当的解决措施 n有文件记录 FDA: 调查结果的解释 n批的放行与否必须建筑在坚实的科学依 据之上 n在作出判断时，必须完整地审阅数据 Barr 判决的意义（1） n必须包括所有那些超出标准的的可疑数 据 n药物检测 n制药公司必须 n验证其过程，并且 n保证放行批的质量 n超标结果 n比“不合格”结果的词义更好 Barr 判决的意义（2） n调查必须包括 n调查的理由 n调查过程的总结 n其它批号和结果的列表 n所有审阅人的观点和签名 关键点： Barr 判决的意义 n批的放行 n检验必须显示符合标准的数据，包括活性成 分的鉴别和含量/效价 n产品和批的背景和历史必须在作放行决 定时综合考虑 对结果进行平均处理（1） n含量结果不得进行平均处理，否则单一数 据的差异会被掩盖： n如： 89, 89, 92 (平均=90) n各样品的含量均匀度试验的结果不得进行 平均处理，以得到合格结果 n微生物结果的平均是可以接受的，因为其 固有的变异性 对结果进行平均处理（2） n对OOS结果的平均处理会造成误导，这 是不能接受的 n不能用来掩盖数据之间的差异 n一般而言，不要采用平均法 n只有在某一方法开发时就已经引入了平 均法，这才是允许的 结果的平均: FDA的告诫 n无论在标准的高端和低端，都要谨慎使 用 避免 “检测至合格” n复验: 只有当调查正在进行，可以对原样 品进行额外的检验 n“反复检验至合格”是不可以的 n复验必须按照既定的SOP进行 复验 n按SOP进行 n由另一名分析员进行 n必须预先确定复验的次数 n结果可以取代原先的结果 n调查 排除所有偏差 复验 n如果结果合格，这一批合格 重新取样: 存在争议 n如检验和复验均不合格，重新取样的结 果不得作为依据 n例外：在USP含量均匀度和溶出度试验 是可以接受的；在很少的场合，当确定 原先的样品不具有代表性，也可使用含 量均匀度和溶出度试验 n不要进行重新取样 重新取样 n不要进行重新取样 n重新取样的依据： n样品不具有代表性 n样品配制差错 n样品被全部消耗 n只适用均一样品 OOS 调查: FDA 的期望 n书面的SOP n职责 n方法 如何处理OOS n结果 n记录 第一次的结果是否反映真实情况? n第一次的结果是否真实和正确? n方法经过验证吗? n有无对已验证方法作过修改? n实验室的仪器是否经过确认和校验? n仪器参数是否正确? n样品和标准品称量是否正确? n标准品是否经适当干燥? 实验室差错评估 n在进行实验前和期间的系统适应性情况? n不完整的 n样品的溶解? n稀释,振摇, 提取次数? n适当的 n玻璃仪器/溶液贮存? n人员培训? n文件差错? n翻译/编写差错? 设备确认 n安装确认 (IQ) n运行确认 (OQ) n性能确认 (PQ) n维护程序 (MP) 安装确认 (IQ) n确认收到的硬件设备和软件设备 n检查所有的硬件设备和软件设备 n连接 n流体（气体和液体） n电力 n通讯（与电脑） n文件 运行确认 (OQ，1) n确定仪器运行情况 (所有组件, 如HPLC) n泵 n流速准确性检查 n梯度洗脱分配阀 n自动进样器 n进样准确性检查 n加热器/冷却器检查 n柱温箱检查 运行确认 (OQ，2) n检测器 n波长准确性检查 n线性检查 n软件 n实际输出结果与期望输出结果的比较 性能确认 (PQ) n对系统（软件和硬件）性能的书面确认 n确认整个系统的表现 n分析系统 n分析系统重现性检查 n峰面积 n峰高 n保留时间 n进样量线性检查 (5, 10, 20, 50 l) 维护程序 (MP) n周期性的程序 n减少遗失原始数据和分析结果的风险 n检查/更换部件和维护项目 n数据备份和恢复 n数据归档和调阅 n安全 n局域网的维护 系统适应性试验 n对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明 n在开始分析之前/之间 n系统精密度 n分离参数 n单独的系统适应性是不够的，确认是必须的 精密度 (重复性) n保留时间 (RT) n峰面积 n峰高 n5次进样的% RSD 2% 分离参数 n拖尾因子 (T) 2 n柱效 分析方法 n验证，包括 n制剂 nAPI n中间体 n耐用度和中间精密度 n可传递性 n人到人 n设备到设备 n地点到地点 色谱法 n色谱法 nHPLC nGC nTLC n着重检查 n柱(介质) n流动相 (pH, 缓冲液 等等) n失效期 n检测器 (波长) n流速 n进样量 n清洁和再生 色谱法方法的检查 n确定所用设备和原料 n状态 n试剂的使用期限 n生产日期和失效日期 n标签上的注意事项 n失效日期 n相对湿度 n光照 n温度 n清洁工作: n实验室/桌子/仪器 HPLC 的一致 n峰面积 n保留时间 n不寻常的峰形 n不好的分离 n鬼峰 n肩峰 n分离度不够 n确认/系统适应性 红外光谱中的问题 n标准品遗失 n聚苯乙烯薄膜 n过时的标准图库 n低质量光谱 n“指纹区” 扫描 n指纹区峰比对差 n扫描速度不对 n扫描速度不一致 天平 n没有记录天平的编号 n没有作每天的校正 n线性 n零点加2个点（使用范围内） n砝码遗失 n没有定期的校验 n天平室设计不合理 n气流影响 n桌子的稳定性 pH 计 n缓冲液 n缓冲液的配制没有记录 n只进行单点校正? n缺少批号的记录 n温度补偿? 稳定性研究 n温度记录 n控制的温度/湿度记录 n样品包装 n方法验证 没有? n稳定性指示性方法 n杂质 n与方案的差别 n时间点缺少 n不适当的时间点 OOS调查: FDA 的关注（1） n对OOS结果的调查应按既定方案进行 n特定调查步骤的总结： n其它相关批的评估 n结论和跟进措施 n防止同样问题再次发生的措施 OOS调查: FDA 的关注（2） n30个工作日内进行调查 n在复验前展开调查 n良好的记录 n坚实的科学基础 调查 n如果调查发现了一个原因，必须提出改 正措施 n原因：不完全的胶囊溶出 n改正措施： “在样品配制的过程中加入 15分钟的超声过程” FDA的期望 n完整地、诚实地调查OOS结果 n采用科学的原则评估 n吸取以往的经验 n解决问题的永久措施 记录 n记录调查的理由 n报告可能导致OOS结果的各种原因 n报告结果 (实际或可能的原因) n其它相关批和产品的回顾 n记录所采取的措施 警告信 nFDA所发出的警告信中一个重要的主题 就是OOS的调查不够 n没有进行调查 n跟进措施不够 FDA 483中有关叙述(1) n“OOS结果的实验室调查”, SOP# xxx 没有规定复验的允许次数. n对于xxxx批, 产品由三个不同的分析员进 行了6次复验 FDA 483中有关叙述(2) n审阅了37个OOS调查，其中的22个没 有提出改正措施 n工厂没有书面规程保证改正措施能得到 实际执行 n对报告# xxxx, 改正措施在14个月后才得 到执行 FDA 483中有关叙述(3) n工厂实验室没有制定书面规程以追踪实 验室调查并