[航空航天]量子结构活性关联法研究30-重要.doc

量子结构活性关联法研究3，4-二芳基环呃唑酮作为COX-2抑制剂刘树深 崔世海 尹大强 施蕴渝 王连生（污染控制与资源利用国家重点实验室 南京大学环境学院）（中国科技大学 生物结构实验室）摘要： 选择性COX-2抑制剂可以在保留其治疗作用的同时避免了目前使用的非甾体抗炎类药物的副作用，一种基于以上预测的新的且具有多样选择性的方法应用去建立了在基于13个电子模型的分子电负性距离向量（MEDV）和一系列的选择性的COX-2抑制分子（3，4-二芳基环呃唑酮类，茚甲新，萘普生类）的生物活性之间的量子活性相关。在模拟阶段使用多线性衰退（MLR）求得校正系数为0.9271，平均方差根为0.17，在LOO阶段求得的校正系数0.9030平均方差根为0.20。为了进一步测试该模拟系统的预测能力，挑选了20种3，4-二芳基环呃唑酮（DAA）化合物用于建立量子结构活性关联法模式，然后用这一公式预测的相关系数为0.9332，平均方差根为0.19。关键词：量子结构活性关联法3，4-二芳基环呃唑酮 分子电负性距离向量 COX-2抑制剂引言众所周知，环氧合酶有两种亚型，即COX-1和 COX-2，它们存在于不同的器官中，因此非甾类抗炎药物在有治疗作用的同时不可避免的又存在一定的副作用，COX-1存在于人体的多数器官中，包括胃肠粘膜；COX-2在细胞中的水平很低，包括正常人的胃肠当中。 COX-2 是即时基因诱导致有丝分裂产生的，and proinflammatory stimuli， and it is has been postulated 要求to be the isoforill involved in inflammatorv processes目前使用的 非甾类抗炎药物都是C0X-1 and COX-2的同时抑制剂，它们中的的大部分只是针对C0X-1有抑制性，而选择性的抑制COX-2非甾类抗炎药物在人体内起作用的同时以避免副作用的产生，因此很多实验室都在做COX-2抑制剂的研究工作。然而，量子结构活性相关(QSAR)方法研究COX-2抑制剂的选择性仅在很少的文献中出现过。我们的工作人员也建立了量子结构活性相关(QSAR)方法研究COX-2抑制剂的选择性，例如;茚甲新( 一种用于治疗类风湿性关节炎等的消炎镇痛药)及其胺类脂类化合物using （PCR)，2，3-二芳基环戊烯酮(DAP)with a combinatorialmethod of genetic algorithm (GA)and multiple linear regression(MLR)，多线性衰退 and t噻唑酮类 and唑酮series在这篇文章中，有我们实验室发展的新的多选择性模拟技术(VSMP)将被用于QSAR法对以一系列COX-2抑制剂选择性的研究，包括31种3，4二芳基环呃唑酮类化合物(DAAs)及其他三种化合物：,茚甲新( 一种用于治疗类风湿性关节炎等的消炎镇痛药)，萘普生，celecoxib为了方便起见，在本文中34种COX-2抑制剂都将接受实验。首先DAA 类型的抑制剂的分子电负性距离向量(MEDV)描述符将被计算，新的多选择性模拟技术(VSMP)用于从91种原始被检测物种搜索最佳匹配者，最后MLR用于建立抑制剂的QSAR 模式用于研究方法论MEDV 描述符在文献18，19种，原是的l MEDV 描述符是基于13种原字类型的 ( ：1，2， ，91)，可以被计算，首先，非氢原子的电负性(q)可以用Eq（1）来计算原子类型，性质，还有内部状态在表一所示此处 dij 是原子i和原子j之间的最小距离，然后 MEDV 描述符可以有下面的公式计算得到： 此处 k 或者 1是分子中原子的类型VSMP优化选择MEDV描述符为了加速经典的全子集衰退法(ASR)运行速度并且获得最好的可变的基于预测质量的子集，两个统计学参数，相关系数(rIn1)between变量 and相关系数(q)in the leave-one-out(LOO)交叉确认都被引入ASR过程构建一个新的计算机程序用来多样的选择性和基于预测的模式（VSMP)，怎样从一大堆独立多样且包含着许多种化合物（每一种都有m种描述符x(n，m)）的基质去选择和分析最佳的子集呢？最佳的选择任务被完成在两相中in the VSMP程序中在第一相中，最佳的子集被选择对于给定数量的变量，这些优化的子集是在给定变量中最好的，但是对于全体的子集来说也不总是最好的，最基本的过程如下所示：（1）使几个基本的统计学参数的治特殊化，如在最优子集中的独立变量的个数和独立变量之间的相互干扰系数。然后使两个重要的统计参数（如rrci 和fmax ）特殊化，前者rrci表现为相关系数的标准值，也是LOO步骤是否运行的决定参数。后者fmax定义为在LOO交叉确认中的最大相关系数，fmax rrci 和的选择规律是其原始值不大于最终的优化后的q2的值。例如：如果q2的优化值是0.70，那么rrci 和fmax 就要小于0.7。(2) 从所有的独立变量X(n,m)系统中选择一格子集X（n,vn）并且计算一对变量之间的各种相关系数。（3）比较第一步中ras和rint，如果有一个或多个ras大于rint ，然后回到第二部继续选择子集。（4）如果所有的ras都不大于rint ，然后使用多线性衰退（MLR）建立一个独立的变量子集X（n,vn）与全体的非独立变量y(n) 的关系模式，然后计算相关统计参数，相关系数（rm）,如果rm小于rint ，继续回到第二部中选择子集。（5）如果rm大于rcri ,然后使用LOO交叉确认计算出预计的相关系数q，并与fmax相比较，如果q2小于等于 fmax，然后继续回到步骤（2）中选择新的子集。（6）如果q2大于 fmax，然后让fmax 和rcri ,等于q2 ，如果有其他子集可以选择，然后回到步骤（2）中，继续选择新的子集，否则进入VSMP第二个主要相过程中。在第二个关键相中，从各种优化不同的Vn(2,3,4,5,6,7)中，选取最好的子集，这就是QSA