溶栓治疗.ppt

北京朝阳医院心脏中心 赵文淑 稳定型 心绞痛 不稳定型 心绞痛 非Q波心梗 Q波心梗 STEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化血栓形成 新术语 旧术语 斑块破裂 NSTE-ACSSTE-ACS 一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现 直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗 死（STEMI）的主要原因 溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再 通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注 1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓 塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静 脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗 溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而 且使心肌梗死的病死率明显下降 近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌 梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓 治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点， 仍然是再灌注治疗的重要方法。 在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接经皮 冠状动脉介入治疗（PCI）的比例相当 国际上多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但 仍有接近40%的患者接受溶栓治疗。而且，新型溶栓药物的研 发大大提高了溶栓的开通率和安全性。 在中国进行的COMMIT（1999-2005年）研究显示，未计划行 PCI、发病24小时以内的STEMI患者，仅有约半数（54%）患 者接受了溶栓治疗 GRACE（2002-2003年）研究中大学附属医院登记的STEMI患 者中，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍有超过30%患 者没有再灌注治疗 CREATE 研究（2001-2004年）中11.5%患者接受PCI治疗,溶 栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6%。溶栓治疗的患者中 绝大多数（90%）应用非选择性溶栓药物, 应用组织型纤溶酶 原激活剂（t-PA）者仅占2.7% 在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下， 溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。 即使在北京，进行直接PCI的STEMI患者门-球囊扩张 时间达到指南要求的比例仅有19，由于各种原因 导致的时间延迟大大降低了直接PCI的获益，此时对 于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗（有经验的 团队以及门-球囊扩张时间90分钟）的患者，溶栓治 疗具有仍然是较好的选择。 国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍 然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可 达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以 非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的 患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治 疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我 国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。 所有的溶栓剂都是纤溶酶原激活剂,其进入人 体后激活纤溶酶原转变成纤溶酶,其降解血栓 的主要结构成分-纤维蛋白,产生溶栓作用. 第一代溶栓剂(非纤维蛋白选择性) 链激酶(streptokinase, SK) 尿激酶(urokinase, UK) 尿激酶原(单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 :saruplase, Pro-UK,single-chain urokinase-type plasminogen activaor ) 阿替普酶 (重组组织型纤溶酶原激活剂; Alteplase,Recombinant tissue-type plasminogen activator, rt-PA). 阿尼普酶(茴香酰化纤溶酶原- 链激酶激活剂 复合物; Anistreplase, APSAC) 主要采用基因工程改良天然溶栓药物.目前已 用于临床的多为t-PA的突变体. 特点 1.纤维蛋白特异性高 2.半衰期长 3.弹丸式静脉注射 4.对PAI-1敏感性降低 瑞替普酶(reteplase,r-PA) 替奈普酶(tenecteplase, TNK-tPA) 拉诺替普酶(lanoteplase, n-PA) 葡激酶(Staphylokinase, SaK):为金黄色葡萄球 菌产生的一种蛋白质. 冠状动脉内溶栓 适用于:1)在冠状动脉造影过程中产生冠状动 脉内血栓;2)准备行PCI治疗但病变复杂不宜行 介入的情况下. 静脉溶栓 方法简便,多种场合易于应用;可以早期治疗,相 对费用较低,尤其在基层医院应用广泛. 链激酶(streptokinase, SK):非特异性纤溶酶原激活剂 ：常用的有链激酶和尿激酶。链激酶进入机体后与 纤溶酶原按11的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合 物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维 蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高 ，150万U在60分钟内静脉内滴入;或150万U在30分 钟内滴完.链激酶是异种蛋白,所以具有抗原性.可有 过敏反应发生:皮疹,发热伴寒战,背部或腹部疼痛,低 血压,恶心呕吐等. 是我国普遍使用的一种溶栓剂.尿激酶是从人尿或肾 细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶， 可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤 溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应， 与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜。 用法:1)150万U在30分钟内静滴完毕;2)150万U1次 10min内静脉推注,继而150万U在1小时内静滴完毕. 尿激酶原(saruplase,Pro-UK)多采用1次静脉推注 20mg,继而在60min内静滴60mg,总量80mg,随后用 肝素. 国外推荐:先静注50mg,30min后再静注50mg. 我国TUCC试验:(采用半量rt-PA50mg)先静注8mg,继 而90min静滴42mg,也获得了较好的溶栓效果. 特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为人重 组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶 ），系通过基因工程技术制备，具有快速、简 便、易操作、半衰期45分钟、20分钟体内残 留少于10，安全性高 可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶 原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤 溶活性影响较小，安全性高。其半衰期短，需 要同时使用肝素，但无抗原性 GUSTO-I研究资料提示，rt-PA开通冠状动脉优于链激酶 目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括采用基因工程改良 天然溶栓药物及t-PA的衍生物。其溶栓治疗的选择性更强， 血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反 应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普 酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替奈普酶 (TNK-tPA)等。不同 溶栓药物特征的比较见表1。 GUSTO 研究显示，t-PA加速给药组与链激酶比较，死亡率降 低%。而t-PA的衍生物，如r-PA、TNK-tPA与t-PA比较疗效相 似，但是给药方便，更适合院前溶栓。 因半衰期长达120min,只要一次经5min左右静 注30mg即可,无需静脉滴注维持.有类似SK的 副作用. 瑞替普酶(reteplase,r-PA) 先静脉推注肝素5000U,然后2min内静注1000 万U,间隔30min再静注1000万U.第一次静推肝 素后1h开始静脉滴注肝素,将APTT值维持在正 常值的1.52倍,持续2448h. 一次30mg50mg(依体重而定,0.5mg/Kg)在 510s内静脉注射. 拉诺替普酶(lanoteplase, n-PA) 单剂静脉注射给药,推荐剂量为一次静脉注射 12万U/Kg. 目前临床所用的是重组葡激酶(r-SaK) 根据STAR试验结果:1)推荐剂量10mg20mg在 30min内静滴完毕.2)也可采用15mg在5min内 静脉注入,30min后再重复5min内静脉注入 15mg. 我国重组葡激酶II期临床试验采用30min内静 脉滴注10mg,开通率与15mg相同且出血并发 症减少. 体重90kg，最大剂量为50mg。 溶栓药物 常规剂量 纤维蛋白 特异性 抗原性及过 敏反应 纤维蛋白原 消耗 90分钟再通率 (%)# TIMI 3级血流 (%) 尿激酶 60分钟,150万单位 否 无 明显未知未知 链激酶 3060分钟,150万 单位 否 有明显5032 阿替普酶 90分钟 100mg 是 无 轻度 8054 瑞替普酶 10MU2,每次2分钟 是 无 中度 6060 替奈普酶 3050mg根据体重 * 是 无 极小7563 就诊早(发病90min). 无PCI条件,若转运至有条件行PCI的医院需要时 间60min. 溶栓应该在病人到急诊室30min内开始实施即 :door-to-needle time180mmHg或 DBP110mmHg); 3个月的缺血性脑卒中病史、痴呆、或者持 续20min的心肺复苏,或者3周内的大手术; 近期(24周)有肠道出血史; 近10天内穿刺过不能压迫止血的血管,尤其是 动脉如锁骨下动脉; 曾经用过SK/APSAC(5天前)或者对这些药物 有过敏史; 妊娠 活动性消化性溃疡 目前正应用抗凝剂:INR水平越高,出血风险越 大. 应用溶栓药物暴露斑快破裂处及受损内膜 促使血小板活化、聚集形成血栓; 溶栓药物具有促血凝作用凝血酶再形成形 成血栓 血栓溶解凝血酶释放形成血栓. 所以溶栓治疗要辅助抗血小板及抗凝治疗,对 增强溶栓及预防早期再闭塞有着重要作用. 阿司匹林:首次剂量300mg,嚼服,之后每天给予 75150mg.对阿司匹林过敏或有严重胃肠道出血患 者可用氯吡格雷代替. 氯吡格雷:心肌梗死溶栓治疗(CLARITY-TIMI28)试验和 COMMIT/CCS-2试验表明:阿司匹林联合氯吡格雷 (75mg/日,30天)可使心血管风险进一步降低. 抗血小板治疗 糖蛋白b/a抑制剂：糖蛋白b/a抑制剂与溶栓联合可 提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或 替奈普酶联合使用进行再灌注治疗对下列患者可能预防再梗 死以及STEMI的其他并发症：前壁心肌梗死、年龄70Kg的患者,最大 剂量静脉推注4000U,然后1000U/h维持静脉 滴注48h. 将APTT值维持在5070s之间或正常值的 1.52倍. 有关溶栓治疗辅以LMWH与普通肝素对比的多 项试验,两组临床终点的发生率无显著差异. 有肾功能不全的患者,要慎用LMWH LMWH的优点是:应用简单,不需监测. 比伐卢定:目前推荐在有”肝素诱导的血小板减 少症”的患者中,比伐卢定可替代肝素作为溶栓 的辅助用药. 用法和剂量参照HERO2方案:静脉推注比伐卢 定0.25mg/Kg后,再0.5mg/Kg/h静脉滴注12h, 接着再0.25mg/Kg/h静脉滴注24h,共36h.如 果最初12h内APTT75s,应减慢滴注速度. 磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接a因子抑制剂。无严 重肾功不全的患者（血肌酐水平30ml/min），初始剂量2.5mg静脉注射，随后2.5mg,每天1次 皮下注射，共8天或出院。 OASIS-6研究显示，与普通肝素比较，磺达肝癸钠组患者死亡 和再梗死的危险明显减少，同时严重出血发生率明显低于普 通肝素。该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的 患者采用链激酶溶栓。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组 低于对照（UFH或安慰剂），严重出血危险明显下降。但是， 对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。因 此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或 以往有过HIT病史或怀疑HIT的患者首选磺达肝癸钠。 溶栓后IRA持续性畅通有益于改善左心功能及 梗死区域的室壁运动,提高生存率. 临床评价开通的的标准为:开始给药后2h内,1) 缺血性胸痛缓解或者明显减轻;2)ECG上明显抬 高的ST段较用药前下降50%;3)出现再灌注心 律失常;4)CK-MB酶峰提前至50%是最简单易行的评估心肌灌注疗效的工 具. ST段下降50%意味心肌梗死面积缩小,左室 功能得到改善和预后改善. CAG:可直观判断IRA的开通情况,目前成为判断 开通的金标准. 开通程度,以血流灌注TIMI分级标准而定:1)TIMI 0级:无造影剂通过; 2)TIMI 1级:部分造影剂通 过,无有效灌注; 3)TIMI 2级: 远端有造影剂通过, 灌注不充分;4) TIMI 3级:造影剂在IRA中充盈和 清除的速度均正常,有充分的灌注. TIMI 3级是最理想的灌注,可明显改善预后. 越早溶栓，获益越大。时间是决定再灌注的关 键 院前多项溶栓试验荟萃分析：与在院溶栓治疗 比较，院前溶栓收益可相对提高17%。 但需具备以下条件院前溶栓条件，方可降低患 者短期和长期死亡率： 1）急救车上配有能解读ECG并经过培训的内 科医师； 2）有组织良好的医疗急救系统。 常见有牙龈、口腔黏膜和皮肤穿刺部位出血及尿中 大量红细胞。消化道出血。 最重要的是颅内出血，死亡率达59.7% 处理：1）立即停止溶栓、抗凝、抗血小板； 2)急诊CT明确出血位置及出血量；3)降低颅压:甘露醇 、抬高头部位置、过度通气：Pco2530mmHg、脑 室切开； 4）冷凝蛋白和新鲜冰冻血浆：增加纤维蛋 白原和凝血因子；5）鱼精蛋白对抗肝素1：100；6 ）输入血小板；7）抗纤溶药物 溶栓治疗并发症 溶栓治疗的危险主要是出血，尤其是颅内出血(ICH)，发生率为0.9%- 1.0%,致死率很高。预测危险因素包括：高龄、女性、低体重、脑血管疾 病史，以及入院时血压升高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血危 险的患者。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀 疑ICH，并应（1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治疗；（2）立即进行影像 学检查排除ICH；（3）请神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊；根 据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物 ，一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜 外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供因子和因子 ，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可给予鱼精蛋白 （1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）；如果出血时间异常，可输入68U的 血小板。同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅 内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。 溶栓治疗并发症 虽然PCI在冠心病治疗中应用越来越广泛，但是基于溶栓治疗 具有快速、简便、经济、易操作的特点，对STEMI患者仍然是 减少心肌梗死患者病死率和改善预后的重要方法，选择恰当 的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通 血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，不 同药物在不同适应证的用药方法也存在较大差异。溶栓辅助 抗栓治疗同时需要规范的进行辅助治疗，同时最大程度的减 少出血并发症。在临床实践中应该严格掌握适应证，科学的 进行溶栓治疗。 与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，避免溶栓 导致的严重出血并发症，鼓励有条件、有经验并且能进行24 小时PCI的三级医院进行直接PCI，包括介入医生和支持团队 。但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超 过60分钟-110分钟（与患者年龄、梗死部位及症状发作的时 间有关），PCI获益消失。根据症状发作的时间和危险性、出 血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰 当的血管开通策略STEMI患者应该在首次医疗接触90分钟内进 行球囊扩张。如不能在90min内进行直接PCI，若没有禁忌证 应在30min内进行溶栓治疗。 以ASSENT 4研和FINESSE研究为代表的一系列 关于易化PCI的临床研究均发现与直接PCI比较 ，易化PCI没有减少梗死面积或改善预后，但 出血风险增加。但是在某些情况下可以选择性 应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危而出血 风险低的患者（大面积心肌梗死或血流动力学 和电不稳定），到达医院不能进行直接PCI， 且不能及时转运。 n 溶栓治疗后是否进行PCI，需要判断溶栓疗效和临床情况。 溶栓治疗失败者