适应性免疫：T细胞免疫应答.ppt

第十五章 适应性免疫： T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答,第十五章适应性免疫： T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答,一.概述： 1免疫应答（immune response）：指机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。 2免疫应答的类型 3细胞免疫应答（cell immunity） 从初始T细胞接受抗原刺激分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。,4体液免疫应答(humoral immunity) 成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。 5免疫应答过程：分为识别、增殖分化和效应三个阶段。 6免疫应答的场所：主要在外周免疫器官（淋巴结和脾脏）。 7. 初始T细胞：与特异性抗原相遇前的成熟T细胞一般被称之为初始T细胞）,第一节 T细胞的抗原识别 T细胞的抗原识别： 初始 T细胞TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合。 T细胞识别抗原具有MHC限制性： CD4+ T细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物； CD8+ T细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。,1抗原的摄取：APC通过吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用摄取抗原。其中DC是激活初始T细胞的最重要APC。 2抗原的加工、处理和提呈: * 外源性抗原以抗原肽MHCII类分子复合物形式呈递给CD4+Th细胞识别 * 内源性抗原以抗原肽MHCI类分子复合物形式呈递给CD8+T细胞识别,一. APC向T细胞提呈抗原的过程,二. APC与T细胞的相互作用,1. T细胞与APC的非特异结合,初始T细胞进人淋巴结的副皮质区，T细胞利用细胞表面的黏附分子(IFA一1、CD2)与APC表面相应配基(ICAM一1、LFA3)结合。 这种结合是可逆而短暂的，仅是为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会。,2. T细胞与APC的特异性结合,在T细胞与APC的短暂结合过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽一MHC复合物后，则T细胞可与APC发生特异性结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号，导致LFA一1分子构象改变，并增强其与ICAM的亲和力，从而稳定并延长APC与T细胞间结合的时间(可持续数天)，以便有效地诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。,APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构，称T细胞突触(T cell synapse)，又被称为免疫突触。,T细胞突触：又称为免疫突触，是指成熟T细胞在与APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位，其中心区为TCR和抗原肽-MHC分子，以及T细胞膜辅助分子(如CD4和CD28)和相应配体，周围环形分布着大量的其他细胞黏附分子，如整合素(LFA-1)等。,第二节 T细胞活化的过程 一.T细胞活化涉及的分子 MHC限制性识别：TCR不仅识别抗原肽 ,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。,* 抗原识别：双识别:TCR-肽，TCR-MHC 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI APC与T细胞共刺激分子对的结合：图示,TCR的双识别：指T细胞表面的TCR和CD4或CD8分别识别抗原肽-MHC复合物中的抗原肽和MHC分子。,T细胞活化涉及的分子,双信号要求,第一信号 第二信号,三元体 + CD4/CD8,CD3胞内段ITAM转导信号,CD28-B7等黏附分子,（促进IL-2合成）,CK,IL-1（APC）、IL-2（T）等,T细胞的活化的过程 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。 1.T细胞活化的信号刺激： T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激。 信 号 T细胞 APC 第一信号： TCR和CD4 MHC-肽复合物 或CD8 第二信号： CD28 B7(B7.1、B7.2),细胞因子促进T细胞充分活化，例如：IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等。,T细胞活化的信号要求：双信号,抗原刺激信号 协同刺激信号,T细胞活化的“双信号模型”,信号1：（APC）MHC/抗原肽-（Tc）TCR/CD3 信号2：（APC）B7-（Tc）CD28,只有共刺激信号,TCR,共刺激 分子,只有特异性信号,T细胞无反应,T细胞无能,二、T细胞活化的信号转导途径 信号传导（signal transduction）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。 1. PLC-（phospholipase C- ； -磷脂酶C ）活化 TCR活化信号传向胞内时，首先使CD3分子胞浆区易于被PTK作用的特定序列 免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)发生磷酸化，ITAM磷酸化后，胞内带有SH2结构域的ZAP-70分子则与CD3分手的ITAM结合。,TCR,CD3,ITAM,受体交联,偶联PTK活化,（Lck、Fyn）,ITAM 磷酸化（活化）,招募胞浆PTK,（ZAP-70）,PTK磷酸化（活化）,活化PLC- MAP激酶活化,ITAM 基序 (免疫受体酪氨酸激活基序) immunoreceptor tyrosine based activation motif,以 YxxL/V 4个氨基酸残基为基本结构的序列,存在于CD3、 IgIg、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受体的胞内段（T、B、NK、肥大细胞）,其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应,为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需,2 .MAP（mitogenactivated protein丝裂原激活的蛋白质）激酶活化 1）ZAP-70活化后可经Ras活化丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)级联反应。 2）激活的ZAP-70使接头蛋白LAT和SLP-76发生磷酸化，再激活生长因子生长结合蛋白-2(Grb-2)和鸟苷酸置换因子，在鸟苷酸置换因子(GEF)的作用下，无活性的Ras蛋白-二磷酸鸟苷结合物(Ras-GDP)转变为有活性的Ras-GTP。 3）激活的Ras结合丝氨酸苏氨酸激酶Raf(又称为MAPKK，即MAP激酶的激酶)，再由Raf顺序激活MAP激酶。进入细胞核，使底物发生磷酸化作用。,T细胞活化过程中的信号转导,信号转导的磷脂酶途径,信号转导的MAP 途径,PTK：酪氨酸激酶 ZAP70：酪氨酸蛋白激酶 PLC ：磷脂酶C PI-3K：脂醇三磷酸,三、T细胞活化信号涉及的靶基因 使T细胞活化的基因有近百种，包括细胞原癌基因、细胞因子基因和细胞因子受体基因、分化抗原基因及MHC分子基因。 四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 （一）