内科：糖尿病与低血糖.doc

内科：糖尿病与低血糖管庆波山东省立医院内分泌科主任医师，硕士生导师姜秀云山东省立医院内分泌科副主任医师低血糖是糖尿病治疗中常见的不良反应。多项研究显示，强化治疗减少了糖尿病慢性并发症，但同时增加了低血糖的发生，低血糖已经成为患者血糖达标的重要障碍。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消患者长期维持血糖在正常范围所带来的益处，甚至可能成为致命因素。糖尿病的治疗目标应该包括降低低血糖的发生率。一、低血糖的病理生理机制机体对抗低血糖的主要机制是通过拮抗胰岛素的激素分泌和自主神经兴奋来实现。当低血糖发生时，拮抗胰岛素的激素如胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质激素、生长激素等释放增加。胰高血糖素是最早和最有效的反应激素，主要促进肝葡萄糖输出（肝糖原分解和肝糖异生）。肾上腺素和去甲肾上腺素升高进一步促进肝葡萄糖输出和糖异生，并抑制骨骼肌和脂肪对葡萄糖的摄取。胰高血糖素、肾上腺素最为重要，生长激素与糖皮质激素因其在3h后方能发挥作用，并不能阻止低血糖的发生。1型糖尿病和部分2型糖尿病拮抗低血糖的能力下降，使这些患者在使用胰岛素严格控制血糖时容易发生低血糖，甚至出现严重的致命性低血糖。首先，糖尿病患者内源性胰岛素分泌减少，所需胰岛素经皮下或静脉进入体循环，根据血糖高低而自我调节胰岛素分泌的作用严重受损或消失。其次，1型糖尿病患者诊断3年后，胰高血糖素对低血糖的反应性大部分丧失(并非胰岛细胞的损伤，其他刺激如氨基酸，其反应性仍完整保留)，肾上腺素的依赖性增强，但中枢神经系统和肾上腺分泌肾上腺素拮抗低血糖的作用也受损。2型糖尿病人若无胰岛素的绝对缺乏，胰高血糖素的功能多得以不同程度的保留，而且血浆游离脂肪酸含量增高，所以2型糖尿病患者发作低血糖程度较轻。反复的低血糖本身减少机体对随后低血糖的神经内分泌拮抗反应，甚至出现低血糖相关性自主神经功能衰竭( HAAF)，包括减少神经内分泌对低血糖的拮抗作用以及降低激发拮抗低血糖机制的血糖值，可能与中枢神经系统，尤其下丘脑对低血糖的反应下降有关。二、低血糖的表现对于非糖尿病的患者来说，低血糖的标准为2.8mmol/L。而糖尿病患者只要血糖值3.9mmol/L就属低血糖范畴。低血糖的临床表现取决于低血糖的程度、个体差异、年龄、性别（女性耐受力较强）以及原发疾病。急性低血糖及病程短者呈交感神经兴奋症群，如激动不安、饥饿软弱、出汗、心动过速、震颤、一过性黑朦、意识障碍，收缩压升高、舒张压降低，甚至昏迷；亚急性及缓慢血糖下降者呈脑病症状，形式多种多样，多数病人表现为大脑皮层及（或）小脑的症状，如头痛头晕、焦虑激怒、嗜睡、注意力涣散、定向障碍、震颤、癫痫大发作或小发作、人格改变（哭吵闹骂）、奇异行为共济失调等，最后木僵昏迷，长期严重低血糖可致永久性脑损害。三、低血糖的分类2005年美国糖尿病协会（ADA）将低血糖分为5种类型：严重低血糖：指需要旁人积极协助给予碳水化合物、胰高血糖素或采用其他恢复神志的方法实施救助，可伴有显著的低血糖神经症状，甚至癫痫发作或昏迷，血糖恢复正常后神经症状改善或消失；症状性低血糖：指有明显的低血糖症状，而且血糖3.9mmol/L；无症状性低血糖（未察觉低血糖）：指无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L；可疑症状性低血糖：指出现低血糖症状，但没有检测血糖加以确定；相对低血糖:指糖尿病患者出现典型的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L。可能是长期血糖控制不佳，治疗使血糖迅速下降到某一水平时兴奋自主神经的结果。无症状性低血糖患者发生严重低血糖的可能性增大69倍。这包括了反调节机制的障碍和HAAF，二者密不可分，造成低血糖反复发作恶性循环。HAAF不同于糖尿病性自主神经病变，原因尚未阐明：假说一，肾上腺皮质激素因前次低血糖的作用而释放，作用于中枢系统特定区域，减弱自主神经的反应性；假说二，中枢神经系统与HAAF，虽然大脑糖代谢在低血糖后增强不明显，但星形胶质细胞糖原储备代偿性增加近3倍，由此推测感受神经元对低血糖敏感性下降，血糖阈值下调。无症状性低血糖的发生与下列因素有关：急性低血糖反应有赖于健全的自主神经系统，糖尿病病程长者，多有自主神经病变或并用受体阻滞剂，使低血糖症状不易察觉；抗低血糖激素调节障碍；脑血管病变和中枢神经系统缺陷；血糖下降的速度较慢；反复发生低血糖本身就可减少低血糖的报警症状。四、低血糖的危险因素低血糖的反复发生主要见于低体质量指数和血糖控制严格的患者。2型糖尿病患者低血糖总体发病率比1型少约10倍，但血浆C肽水平低、依赖胰岛素治疗的2型患者则接近于1型。年少患者更易发生低血糖，年龄越小， HAAF出现得越早，发生率随之增加。老年患者由于肝肾功能减退，药物清除率降低，症状出现的阈值低，容易发生严重低血糖。糖尿病相关低血糖的危险因素包括外在和内在因素。外在因素是指治疗手段不能纠正异常的病理生理基础，致使胰岛素相对和绝对增多。药物治疗，尤其胰岛素或胰岛素促泌剂剂量与能量摄取和利用之间未能匹配，剂量过大或使用不当；未按时进食或进食过少；乙醇摄入减少内源性葡萄糖生成；近期中等程度以上的运动，增加葡萄糖的利用。而内因则是糖尿病的发生、发展过程内源性胰岛素缺乏，胰岛素自身调节功能的缺乏，拮抗低血糖的机制受损。如胰高糖素反应减弱，低血糖和（或）未察觉低血糖的病史，即HAAF形成的恶性循环。另外，睡眠状态增加胰岛素的敏感性，肾功能不全减少胰岛素的清除均可引起或加重低血糖。五、低血糖的危害（一）对心血管系统的影响低血糖刺激自主神经系统，促进肾上腺素、去甲肾上腺素的分泌，导致心率加快，收缩压增加、舒张压降低以及心排出量增加，可引起冠心病人心绞痛发作、心力衰竭。研究还发现，低血糖使急性冠脉综合征患者住院期间的预后更差，并且增加心肌梗死的风险。此外，低血糖还可诱发心律失常，引起心房颤动、短暂室性或室上性心动过速，虽然较少引起持续室性心动过速或心室颤动，但低血糖诱发的恶性心律失常可导致猝死。（二）对中枢神经系统的影响低血糖引起的神经精神损害取决于低血糖的程度、持续时间和机体的反应性。若血糖不能及时回升，葡萄糖耗竭，神经细胞只能转而利用甘油、乳酸盐和酮体，细胞能量代谢障碍，导致神经细胞损伤甚至死亡。最先受累的是海马齿状回和进化较晚的皮质， 按皮质-纹状体-间脑-中脑-延髓的顺序逐渐波及开来。患者可表现为行为异常、视力障碍，意识障碍严重者出现木僵、昏迷和癫痫。（三）对其他系统的影响低血糖可显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤，严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血。急性低血糖可减少约22%的肾血流，降低19%的肾小球滤过率，加剧肾损害。低血糖的程度和危险因素的多少，还影响慢性肾衰竭患者的病死率。六、低血糖的防治（一）治疗大多数低血糖反应仅通过进食葡萄糖或含糖类食物，如果汁、软饮料、糖果或进餐等即可缓解。葡萄糖的推荐量为20g(儿童0.3g/kg)。严重低血糖时，静脉推注50%葡萄糖50ml，并静脉滴注5%10%葡萄糖维持，直到血糖平稳。如果血糖升高不理想，可予1mg胰高糖素（儿童15ug/kg）。应用精氨酸（刺激胰高糖素的分泌）和2-肾上腺素能激动剂（如特布他林，有拟肾上腺素作用）也能使血糖升高。由磺脲类药物（尤其是优降糖）引起的严重低血糖，也可考虑使用抑制内源性胰岛素分泌的药物，如生长抑素类似物（奥曲肽）和ATP敏感性钾离子通道开放剂（二氮嗪），须提醒注意的是优降糖因半衰期长，低血糖可长时间反复发作，因此应延长观察时间（37天）。（二）预防糖尿病教育、合理选择使用降糖药物和个体化的治疗方案是降低严重低血糖的基础。许多人特别是老年人缺乏对低血糖的认识，加之认知功能因年龄的增长而不断减退，糖尿病教育不可或缺。应强调患者血糖的自我监测，动态观察。患者应了解低血糖信号、救治措施，还应了解引起低血糖的危险因素，如：糖尿病病史较久；曾经发生过重度低血糖；反复无症状低血糖。合理应用胰岛素和胰岛素促分泌剂，选用超短效的胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）和作用持久而平稳的甘