ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用.ppt

ACEI制剂在心力衰竭 治疗中的应用 “心力衰竭是心血管疾病最后一个 热血沸腾的大战场” E Braunwald ACC 2003 慢性心衰发病率 绝对患者数 (1,000,000) 比率 (每百万 人群) 西欧5.314,000 东欧1.313,000 前苏联5.619,000 北美5.218,000 日本2.419,000 其他2.811,000 WHO Statistics 1996 心衰危险因素 l高血压是 心衰最主要的危险因子 使心衰危险 增加3倍 (AHA 2005) l75% 的心衰患者曾患高血压 (AHA 2005) l约 65% 的心衰由冠状动脉疾病引起。 35% 由非 缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎 或原发性心肌病引起 (Chobanian et al. 2003) l年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测 因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖 心衰预后 l心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤 ; (Ho et al. 1993) lHF 高死亡率： 25% 新发患者在1年内死亡 (ESC 1999 l1979 年至 1999年间, 心衰引起的死亡增加 145% (AHA 2005) lHF 中位生存时间约为诊断后 1.73.2 年 (Kannel et al. 1988; Kannel 1991) l心衰反复入院治疗很常见，超过50% 患者半年内即 再入院治疗 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997) 心血管事件链 “心脏疾病是一系列疾病随时间发展而导致的最终 结果。它以危险因子为开端，经过诸如急性心 梗等独立的危险事件，这些事件或引发猝死或 促进心功能衰竭，我们不能将不同心血管疾病 孤立起来对待.” Mandeep Mehra, M.D. Head of Cardiology University of Maryland Medical Center 心衰 - 心血管事件链的最后阶段 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 左室肥厚 心肌梗死 左室重构 心室扩张 终末期心脏 病死亡 充血性 心力衰竭 心血管事件链是一系列以病生理为主线， 将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条 “心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以 及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受 损后心脏大小、形状和功能的改变。损后心脏大小、形状和功能的改变。 ” Cohn JN et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569582. 心脏重构 “Cardiac remodeling may be defined as “Cardiac remodeling may be defined as genome expression, molecular, cellular and genome expression, molecular, cellular and interstitial changes that are manifested interstitial changes that are manifested clinically as changes in size, shape and clinically as changes in size, shape and function of the heart after cardiac injury.”function of the heart after cardiac injury.” Levels Adapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26. 血浆 去甲肾上腺素 (pg/mL) NLNLHFHF 血浆 肾素激活 (ng/mL/h) 15 12 9 6 3 0 NLNLHFHF 精氨酸 血管加压素 (pg/mL) 12 6 4 2 0 NLNLHFHF 心房钠尿肽 (pg/mL) 300 250 200 150 100 50 0 NLNLHFHF 内皮素-1 (pg/mL) 8 6 4 2 0 NLNLHFHF 600 500 400 300 200 100 0 心衰神经激素激活 RAASRAAS作用机制作用机制 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 I I 血管紧张素血管紧张素 IIII 替代途径替代途径, ,非非ACEACE ( (紧张肽、紧张肽、胃促胰酶胃促胰酶等等) ) AT1受体 AT2受体 肾素肾素 ACEACE 血管紧张素血管紧张素 ( (AT)AT) 受体拮抗剂受体拮抗剂 缓激肽缓激肽 无活性片断无活性片断 x x x x x x : : 肾素抑制剂肾素抑制剂：ACEIACEI：AIIAAIIA 血管紧张素 II 的形成 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II 血管紧张素 II 受体 肾素 ACE 羧基组织蛋 白酶 G 糜蛋白酶 组织型纤维 蛋白溶酶原 活化剂 羧基组织蛋 白酶 G 5-羟色胺 旁路途径* *The clinical significance of alternate pathways is unknown Dzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318 异常异常的的血管收缩血管收缩 激活激活S SNSNS 醛固酮醛固酮 血管加压素血管加压素 肌细胞增生肌细胞增生 血管血管 平滑肌增生平滑肌增生 胶原胶原 重构重构 PAI-1/PAI-1/ 血栓形成血栓形成 血小板聚集血小板聚集 超超氧化产物氧化产物 内皮素内皮素 AngAng II II 血管紧张素 II的有害作用 Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429. 氧化应激 内皮功能紊乱与平滑肌激活 内皮素 儿茶酚胺 NO 组织介质 组织组织 ACE Ang 生长因子 细胞因子、基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集, 组织因子 血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. LDL、BP、糖尿病、吸烟 血管紧张素II在血管疾病中的作用 危险因子 RAS在心衰时的作用 心肌血管紧张素转换酶（ACE）活性增加 血管紧张素原mRNA水平上升 心肌血管紧张素（A）受体密度增加 Ang使培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质 合成增加 因而，RAS在心肌重塑中起关键作用。 NYHA 分级 Class I有心衰症状，无明显显活动动受限 Class II一般体力活动动出现现心衰症状 Class III轻轻微活动动即出现现心衰症状 Class IV 静息时时仍有心衰症状 心功能分级 Stage A Stage B Stage C Stage D 有心衰危险险但无结结构性心脏脏疾病和心 衰症状 有结结构性心脏脏疾病但无心衰症状 有结结构性心脏脏疾病并既往或当前有心衰 症状 顽顽固性心衰需特殊治疗疗 ACC/AHA分级 -强调早期、全面干预心血管事件 lABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治 疗各期的患者时都要对主要病因进行处理 ，较之单纯根据心衰程度的分级方法更符 合实际临床需要，但NYHA分级对临床疗效 的判断有用。二种方法可并行使用。 欧洲心脏病学会(ESC)ACEI特别工作组 对被推荐的操作和(或)治疗的有用性和有效 性，以及证据的级别进行了分类和分级， 具体如下: 推荐级别 l级：已证实和(或)一致公认有益、有用和有效 的操作和治疗。 l级：有用和有效性的证据商不一致或学术界存 在不同观点的操作和治疗。 la级：有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有 效。 lb级：有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用 和(或)有效。 l级：已证实和一致公认无用和(或)无效，有些 情况下可能有害。 证据水平 lA级证据：来自多个随机临床试验或者汇总 分析的资料。 lB级证据：来自单个随机临床试验或者非随 机临床研究的资料。 lC级证据：专家共同意见和/或者小规模研 究的结果。 CHF近代治疗历史 第一阶段 洋地黄+利尿剂+血管扩张剂 第二阶段 强心+利尿+新型正性肌力药 (受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂) 第三阶段 以神经内分泌拮抗剂为主的新的 “标准治疗”(改善长期预后） ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂 CHF治疗概况 舒张性心衰 左室舒张期主动松弛能力受损 + 充盈受损 NO LVEDP l 临床特点 心肌显著肥厚 左室内径正常,左房可能增大 LVEF正常 左室舒张期充盈 舒张性心衰的治疗 l缓解肺淤血，应用静脉扩张剂，如硝酸酯类,及 利尿剂 l调整心率和心律，如受体阻滞剂 l逆转左室肥厚，如ACEI l祛除病因 l不宜用正性肌力药和扩张动脉药物 l伴收缩性心衰，以治疗后者为主 收缩性心衰 心脏收缩功能障碍引起的心衰 临床特点 心室腔扩大 心室收缩末期容积 LVEF 收缩性心衰的治疗 l药物直接刺激心肌收缩 （正性肌力药） l降低左室射血阻抗 LVEF （血管扩张剂） l影响心脏重塑 （神经内分泌拮抗剂） ACEI制剂的 临 床 药 理 特 点 ACEI 制剂的分类 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝 那普利、赖诺普利等。 卡托普利、苯那 普利、佐芬普利等。 福辛普利等。 药药 物 清除半衰期肾脏肾脏 清 除率(%) 标标准治疗疗的 剂剂量(mg) 肾肾衰(CrCI10-30 ml/min)时剂时剂 量(mg) 苯那普利11852.5-20 bid2.5-10 bid 卡托普利29525-100 tid6.25-12.5 tid 佐芬普利4.560(肝)7.5-30 bid7.5-30 bid 西拉普利10801.25-5 qd0.5-2.5 qd 依那普利11882.5-20 bid2.5-20 bid 赖诺赖诺 普利12702.5-10 qd2.5-5 qd 培哚哚普利24754-8 qd 2 qd 喹喹那普利2-47510-40 qd2.5-5 qd 雷米普利8-14852.5-10 qd1.25-5 qd 螺普利 1.650(肝)3-6 qd3-6 qd 群多普利16-2415(肝)1-4 qd 1-4 qd 福辛普利1250(肝)10-40 qd10-40 qd 各种ACEI的药理学特点 ACEI的双系统保护作用 ACEIACEI同时作用于同时作用于RASRAS和和KKSKKS， 发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用 CHF的特征之一 心室后负荷增加 心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化 血管及心室重构 RAAS被过度激活 血循环及组织中Ang浓度升高 缓激肽的降解增强 双系统激活理论 RAS系统 水钠储留和血管张力增大 血压升高 激肽释放酶- 激肽系统 激活 激活 缓激肽合成增多 血管扩张Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)的生理作用 l降血压作用 l血管保护作用 血管扩张 抑制血管平滑肌细胞增殖 l调节水、钠平衡作用 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和缓激肽： 协同拮抗Ang II 的不良作用 Ang-(1-7)小结 l是血管紧张素家族重要成员之一 l来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑 制ACE活性 lACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 l有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 l与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用 缓激肽对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子 血管舒张 tPA 一氧化氮 前列环素 EDHF Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor) 缓激肽（BK） 的主要功能 l体内最强的扩血管物质之一 l舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功 能增强 l调节血管及非血管平滑肌功能 l具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节 抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应 ADH：抗利尿激素 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 100:2359-2365. 缓激肽(BK)通过B2受体发挥保护作用 缓激肽：拮抗Ang II的不良作用 缓激肽 血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激 Ang II 血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. l体内最强的扩血管物质之一，有明确的降压及血管保护功能 ；而缓激肽水平的降低与高血压发病关系密切 lACEI使缓激肽（BK）水平升高，增强降压作用；阻断缓激 肽B2受体可部分或完全抵消组织ACEI对血管的保护作用 l组织缓激肽（BK）水平升高是ACEI的重要机制，其重要性 甚至超过降低循环Ang水平 lAng-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制剂，升高BK浓 度。两者具有协同保护作用 缓激肽降低事件危险性的作用： 对临床实践的意义 ACEI 的作用 l在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不 十分重要，而ACE在不同组织中的（如血管、心脏、 肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年 ，ACEI依然持续、平稳降低血压 l所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应 。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学 特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床 效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。 l现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。 ACEIACEI在血浆和组织中的在血浆和组织中的亲和力亲和力排序排序 血浆 喹那普利拉、洛汀新 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 组织 洛汀新 、喹那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 高 低 Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象 Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972. * * * * * * * * * * * * * * * * * * 100 80 60 40 20 0 100 20 10 0 血浆血浆 ACEACE ( (nmol/mL/minnmol/mL/min) ) 血浆血管紧张素血浆血管紧张素 (pg/(pg/mLmL) ) 安慰剂4 h 24 h123456 月月住院住院 *p3mg/dL) ； l高钾血症(5.5mmol/L)； l血压较低(收缩压221mol/L) 高钾血症(K+5.0mmol/L) 症状性低血压(SBP90mmHg) l注意药物之间的相互作用 能够对患者作出什么承诺？ 坚持药物治疗的主要目的是预防死亡和 入院治疗。患者可能有/没有功能分级及 运动耐受能力的改善。 何时开始治疗？ 明确诊断并排除了用药禁忌症后尽早使用。 必须告知患者什么？ 疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见 改善，仍可降低疾病进展的危险性；不良反应 可能早期就发生，但不妨碍长期应用。 监 测 l在调整剂量时，频繁评估临床症状和血压 l肾功能：肌苷和血钾 l告知患者治疗的益处 l建议患者报告的不良事件： 头晕、症状性低血压、咳嗽 How to do with 咳 嗽 l排除其他原因导致的咳嗽(肺水肿、肺或支 气管疾病) l如果咳嗽严重，停止ACEI治疗，再试用时 咳嗽复发，应考虑ARB。 How to do with 症状性低血压 l药物减量； l重新考虑使用其他降压药； l如果没有液体潴留，考虑减量或终止利尿 剂治疗。 How to do with 肾功能恶化 l在初始治疗时，可能出现肌酐在256mol/L及血 钾在6mmol/L范围内升高。如幅度小且无症状， 无须采取措施。 l重新考虑停止联合使用损害肾脏的药物，补钾药 ，保钾利尿剂。如无充血症状，利尿剂减量。 l如果高肌酐/血钾的情况持续存在，将ACEI剂量减 半，重新复查。寻求专家意见。 ACEI使用原则 l不论有无症状，均能获益； l开始用药时可有副作用，长期应用仍可 能耐受。 l疗效在数周或数月后才出现；既使症状未见 改善，仍可降低疾病进展的危险性，从而延 长寿命。 lACEI一般与利尿剂合用。如无液体潴留 时亦可单独应用。一般不需补充钾盐。 ACEI亦可与受体阻滞剂和/或地高辛合 用。 l使用方法： 开始剂量要小，增加剂量要慢，临床观察要 严，用药12周后复查血钾、肾功能。 血钠 130mmol/L者，提示RAA系统明显激 活，易在用药后发生低血压反应，应予注意。 l少数病人出现首剂低血压反应，适当调 整内环境后，再次用药往往可以耐受。 l疗效一般在用药12个月后才显现。 l不是急救药，适应证为慢性心力衰竭的长期 治疗。 l ACEI需无限期、终生应用。 ACEIACEI是目前治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。是目前治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。 标准治疗标准治疗：ACEIACEI单用或加用利尿剂；单用或加用利尿剂； NYHANYHA、级患者加用级患者加用-受体阻滞剂。受体阻滞剂。 地高辛可合用亦可不用。地高辛可合用亦可不用。 ACEIACEI治疗心衰是一类药物的效应，治疗心衰是一类药物的效应，临床实践中，各种临床实践中，各种 ACEIACEI均可应用均可应用 各种各种ACEIACEI对心衰患者的症状、临床状况、死亡率或疾病对心衰患者的症状、临床状况、死亡率或疾病 进展均无显著差别。进展均无显著差别。 各种各种ACEIACEI药理学的差别对临床影响不大。药理学的差别对临床影响不大。 结结 论论 ACEI与其他药物 联合应用 ACEI与受体阻滞剂合用 l慢性心衰时存在神经体液系统的激活，尤 其是RAS和肾上腺素能系统，抑制过度激 活的两系统是目前心衰治疗的基本着眼点 。 lCARMEN研究显示，联合应用ACEI和-B 治疗心力衰竭效果最好，优于单药 治疗。 且指出， -B的应用不宜过迟 。 ACEI PK -B,孰先孰后？ ACEI 先 l指南建议，由于-B对血流动力学的不利作用， 应在ACEI和利尿剂的基础上加用-B。尤其对 于重度心衰或血流动力学不稳定者。 lACEI是心衰治疗的基石，可阻止RAS的过度激 活，还对 血流动力学有稳定作用，在此基础上 加用-B会明显减少开始应用-B对心肌的负性 作用，有利于-B的应用。 l心衰时交感神经激活在RAS激活前，预防由于心功能不 全时 肾上腺素能激活引起的病情恶化，应尽早应用- B干预。 l南非学者Sliwa K报道，在ACEI前应用卡维地洛，会使 心功能-级的轻中度心衰患者获益更大。 l-B可同时阻断交感神经系统和RAS系统，而ACEI仅 阻滞后者；-B可最大程度降低心率及耗氧量，阻碍循 环中儿茶酚胺对心肌的直接毒性，有效降低猝死率。 l-B对于慢性心衰患者LVEF的改善与逆转重塑的作用 要比ACEI强，在先用-B时患者可获得并耐受一个更高 的-B剂量，获益更大。 ACEI PK -B,孰先孰后？ -B先 l最新CIBIS-研究报道，对于CHF以比索 洛尔起始治疗和以依那普利起始治疗同样 安全、有效，其优越性和低劣性均未被证 实。 l临床研究证明对轻 中度稳定的慢性心衰患 者先用-B或同时联 合应用-B和ACEI是安 全有效的。 ACEI PK -B,孰先孰后？ 血 管 紧 张 肽 受 体 阻 滞 剂 (A R B) Ang 生成除经经典途径外,许多组织,尤其是心血管系统内 存在自身的肾素-血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰酶 可催化Ang 转变为Ang ,这条途径不依赖ACE。这就是 说,单使用ACEI 不能充分阻滞Ang 生成 放免方法发现人体内有两种Ang 受体,即AT 1 和AT 2 ,沙坦 类药物与AT 1有高度特异亲和力,阻止了AT 1 再与Ang 结 合,使生成的Ang 不能产生效应 ARB可以大大降低血浆脑尿钠排泄肽(BNP),它与心力衰竭 的严重程度和预后很有关系 ARB 对心房利尿肽(ANP) 有直接的诱导其分泌的作用.ANP 的分泌增加在降低血压、缓解心衰症状以及保护心肌方面 起着关键的作用 应用ARB 后使一些致炎性细胞因子如IL 、TNF2受到抑制 利尿剂 转换酶抑制剂与利尿剂合用效力增强,不引起钠水潴留, 对心输出量和心率无明显影响,不会反射性兴奋交感神经, 但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率,还可改善高血压 病人伴有的胰岛素抵抗状态,逆转左室和血管壁肥厚。 当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人，不 能使用ACEI制剂，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防 周围和肺水肿的发生。 有体液潴留的病人可以同时使用ACEI制剂和利尿剂。 没有体液潴留的情况下可以首先使用ACEI制剂。 血管肽酶抑制剂(VPi) 可以同时抑制ACE 和中性内肽酶- 24111 (NEP224111) , 从而抑制肾素- 血管紧张素系统并且加强肾素、利尿 肽之类的扩血管物质的作用 钾 使用ACEI 时醛固酮的排钾作用受到 抑制,故应小心使用或间断应用 钾剂、保钾利尿剂或盐制剂 ACEI 临床试验结果 Captopril-Digoxin Multicenter Trial Patients：300例缺血性或非缺血性心肌病伴轻-中度心 衰患者 Method：利尿剂基础上随机应用安慰剂、地高辛(最大 量0.375mg/日)或卡托普利(最大150mg/日)，治疗6个 月。 Conclusion: 卡托普利改善运动耐量(试验的一级终点); 减少利尿剂的增量和因心衰恶化的住院率。 V-HeFT试验-(Vasodilator Heart Failure Trial) Patients: 804例缺血性或非缺血性心肌病伴轻-中度（ NYHA和级）心衰患者。 Method:常规治疗基础上随机应用依那普利（最大20mg/ 日）或肼苯哒嗪(300mg/日)加二硝酸异山梨醇（160mg/日 ），治疗6-68个月，平均2.5年 Conclusion: V-HeFT试验的一级终点是总死亡率，结果 在2年时，依那普利组较扩血管剂组的死亡危险性降低 28%(P=0.016)。 AIRE 试验 Objec