中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 22.ppt

第二十二章第二十二章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 NonsteroidalNonsteroidal AntiinflammatoryAntiinflammatory Drugs Drugs n n 炎症炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害是机体对各种炎性刺激引起组织损害 而产生的一种基本病理过程。而产生的一种基本病理过程。 n n 是机体对感染的一种是机体对感染的一种防御机制防御机制。 n n 炎症主要表现为炎症主要表现为红肿、疼痛红肿、疼痛等。等。 n n 对于炎症的治疗，早期曾广泛使用对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质糖皮质 激素类抗炎药激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，但长期使用会产生依赖性 ，易引起肾上腺皮质功能衰退等，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用副作用。 n n 自自2020世纪世纪50605060年代出现保泰松、吲哚美辛年代出现保泰松、吲哚美辛 、和布洛芬等药物后，、和布洛芬等药物后，非甾体抗炎药非甾体抗炎药（ NonsteroidalNonsteroidal AntiinflammatoryAntiinflammatory Drugs Drugs， NSAIDsNSAIDs）引起了人们的关注，并逐渐成为）引起了人们的关注，并逐渐成为 抗炎药研究和开发的重点。抗炎药研究和开发的重点。 n n 2020世纪世纪7070年代初，人们发现非甾体抗炎药的年代初，人们发现非甾体抗炎药的 作用机理：作用机理： n n 抑制抑制环氧合酶环氧合酶（cycloxygenasecycloxygenase，COXCOX） ， 阻断阻断前列腺素前列腺素（ProstaglandinsProstaglandins，PGPG）的生）的生 物合成。物合成。 n n 由此，促进了非甾体抗炎药的发展。由此，促进了非甾体抗炎药的发展。 n n 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物 ，以，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用。 n n 临床主要用临床主要用于抗炎、抗风湿于抗炎、抗风湿；通常所说的；通常所说的 解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗 炎作用。炎作用。 n n 风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药 外，还可使用外，还可使用抗痛风抗痛风药物。药物。 第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药的作用机理 (Mechanism of Action for (Mechanism of Action for NonsteroidalNonsteroidal AntiinflammatoryAntiinflammatory Drugs) Drugs) 一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质 The Metabolism of Arachidonic Acid and Inflammatory Mediator n n 炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“ “致炎致炎 物质物质” ”，其中一种机理与，其中一种机理与花生四烯酸花生四烯酸（ arachidonicarachidonic acid acid，AAAA）的代谢过程有关。）的代谢过程有关。 n n 当细胞膜受当细胞膜受刺激刺激时，由磷脂酶时，由磷脂酶A2A2和磷脂酶和磷脂酶C C催化催化 细胞膜磷脂水解细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸释放花生四烯酸，花生四烯酸的，花生四烯酸的 体内体内代谢代谢在炎症过程中起着在炎症过程中起着重要作用重要作用。 n n 花生四烯酸可进一步通过花生四烯酸可进一步通过两条途径两条途径完成生物转化完成生物转化 ： n n 在环氧合酶（在环氧合酶（CycloxygenaseCycloxygenase，COXCOX）的催化下）的催化下 ，氧化代谢成前列腺素（，氧化代谢成前列腺素（PGPG）和血栓素（）和血栓素（TXTX） 等等 n n 在脂氧合酶（在脂氧合酶（LipoxygenaseLipoxygenase， LOX LOX ）的催化下）的催化下 生成白三烯（生成白三烯（LeukotrienesLeukotrienes，LTLT） 1 1前列腺素前列腺素 n n 前列腺素是天然存在的一类含有前列腺素是天然存在的一类含有2020个碳原子的不个碳原子的不 饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。 按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为 PGAPGA、PGBPGB、PGCPGC、PGDPGD、PGEPGE、PGFPGF、PGGPGG 、PGHPGH、PGIPGI等九种。等九种。 n n 具有广泛而复杂的生物活性，其中具有广泛而复杂的生物活性，其中PGE2PGE2、PGI2PGI2 和和PGD2PGD2具有较强的具有较强的血管扩张血管扩张作用，提高血管通作用，提高血管通 透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎 症发展。症发展。 n n PGE2PGE2还是最强的还是最强的致热物质致热物质之一，引起体温升高之一，引起体温升高 。 2. 白三烯 n n 白三烯是一类含有白三烯是一类含有2020个碳原子的羟基酸的总称，可分为个碳原子的羟基酸的总称，可分为 LTALTA、LTBLTB、LTCLTC、LTDLTD、LTELTE等。等。 n n 白三烯可调节白细胞功能，白三烯白三烯可调节白细胞功能，白三烯C4C4（LTC4LTC4）、白三烯）、白三烯 D4D4（LTD4LTD4）和白三烯）和白三烯E4E4（LTE4LTE4）可增加血管的通透性）可增加血管的通透性 ，促进血浆渗出而导致水肿；白三烯，促进血浆渗出而导致水肿；白三烯B4B4（LTB4LTB4）是目前）是目前 所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚 集，加重炎症症状。集，加重炎症症状。 n n 花生四烯酸除了代谢为前列腺素外，在花生四烯酸除了代谢为前列腺素外，在5- LOX5- LOX催化下生催化下生 成成5-5-过氧化氢二十碳过氧化氢二十碳- -四烯酸（四烯酸（5-HPETE5-HPETE），再经一系列），再经一系列 的代谢过程生成白三烯。的代谢过程生成白三烯。 二、非甾体抗炎药的作用靶点 Target of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs n n 在花生四烯酸代谢途径中，与炎症介质生成相关在花生四烯酸代谢途径中，与炎症介质生成相关 的酶主要是的酶主要是环氧合酶和脂氧合酶环氧合酶和脂氧合酶。 n n 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过 分别分别抑制这两种酶抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生阻断前列腺素和白三烯的生 物合成物合成，从而达到抗炎作用。，从而达到抗炎作用。 1 1环氧合酶（环氧合酶（CycloxygenaseCycloxygenase，COXCOX） n n COXCOX存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性 。19761976年首次纯化得到。年首次纯化得到。 n n 19891989年发现另一种新的年发现另一种新的COXCOX同工酶（同工酶（COX-2COX-2），它和），它和“ “经经 典典” ”的的COX-1COX-1一样，能将花生四烯酸氧化成一样，能将花生四烯酸氧化成PGG2PGG2并转化并转化 成成PGHPGH 2 2 ，但在其他方面二者有较大的差别。，但在其他方面二者有较大的差别。 n n COX-1COX-1和和COX-2COX-2在结构和序列长度上十分相似，在结构和序列长度上十分相似，COX-1COX-1 催化位点的关键氨基酸残基在催化位点的关键氨基酸残基在COX-2COX-2中也同样存在。中也同样存在。 n n 从治疗学角度分析，从治疗学角度分析，COX-1COX-1和和COX-2COX-2更大的区别更大的区别 是在生理功能上而不是在结构上：是在生理功能上而不是在结构上： n n COX-1COX-1是是原生型原生型的酶，在正常的状态下就存在于的酶，在正常的状态下就存在于 胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGsPGs 的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消 化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。 n n COX-2COX-2为同工酶，是为同工酶，是诱生型诱生型的酶，简称的酶，简称诱导酶诱导酶。 n n COX-2COX-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激 时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的 PGPG增加，导致炎症反应和组织损伤。增加，导致炎症反应和组织损伤。 n n 传统传统NSAIAsNSAIAs在抗炎的同时会产生对在抗炎的同时会产生对COX-1COX-1的抑的抑 制，进一步引起胃肠道溃疡。制，进一步引起胃肠道溃疡。 n n COX-2COX-2的选择性抑制有望消除对的选择性抑制有望消除对COX-1COX-1的抑制而的抑制而 产生的胃肠道损伤等副作用。产生的胃肠道损伤等副作用。 n n COX-2COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究 的一个重要方向。的一个重要方向。 2. 2. 脂氧合酶脂氧合酶（LipoxygenaseLipoxygenase，LOX LOX ） n n 花生四烯酸的花生四烯酸的另一条代谢途径另一条代谢途径是经是经5-5-脂氧合酶脂氧合酶的的 催化生成催化生成白三烯白三烯。 n n 白三烯类中的白三烯类中的LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4LTE4是过敏性慢反是过敏性慢反 应物质的主要成分，能增加应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血血管通透性，促进血 浆渗出。浆渗出。 n n COXCOX和和5-LOX5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约关系，催化的代谢产物存在一定平衡制约关系， 单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他 代谢途径，造成炎症进一步发展。代谢途径，造成炎症进一步发展。 n n 设计对环氧合酶和脂氧合酶设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断双重阻断的抑制剂，通过同的抑制剂，通过同 时阻断炎症介质时阻断炎症介质PGPG和和LTLT的形成，产生协同抗炎作用，的形成，产生协同抗炎作用， 有望提高疗效，避免有望提高疗效，避免COXCOX抑制剂引发的副作用。抑制剂引发的副作用。 n开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点 方向之一。 第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics n n 解热镇痛药作用于下丘脑的解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢体温调节中枢，可使，可使 发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没 有影响。有影响。 n n 该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见 的的慢性钝痛慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平 滑肌痉挛引起的绞痛无效。滑肌痉挛引起的绞痛无效。 n n 这类药物从化学结构上可分为：这类药物从化学结构上可分为： n n 苯胺类、水杨酸类和吡唑酮类苯胺类、水杨酸类和吡唑酮类 n n 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类多数药物还除苯胺类无抗炎作用外，其他两类多数药物还 兼有抗炎作用。兼有抗炎作用。 一、苯胺类一、苯胺类（AnilinesAnilines） n n 乙酰苯胺乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）又称退热冰，毒性很大）又称退热冰，毒性很大 ，已被淘汰。，已被淘汰。 n n 在研究乙酰苯胺体内代谢的过程中，发现其能被在研究乙酰苯胺体内代谢的过程中，发现其能被 氧化成对氨基酚，进一步将对氨基酚的羟基醚化氧化成对氨基酚，进一步将对氨基酚的羟基醚化 ，得到，得到非那西汀非那西汀（PhenacetinPhenacetin），解热镇痛作用），解热镇痛作用 增强，曾广泛用于临床，目前已停用。增强，曾广泛用于临床，目前已停用。 n n 非那西丁的代谢产物非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol ，扑热息痛），扑热息痛），毒性及副作用都较低。临床上广，毒性及副作用都较低。临床上广 泛用于镇痛和退烧。泛用于镇痛和退烧。 n n 扑热息痛扑热息痛是目前苯胺类化合物中唯一在临床应用是目前苯胺类化合物中唯一在临床应用 的解热镇痛药。的解热镇痛药。 对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol） n n 化学名为化学名为 N N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基)- )-乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺，又名扑热息痛。 临床用途临床用途 n n 解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体。解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体。 n n 是多种抗感冒复方制剂的活性成分。是多种抗感冒复方制剂的活性成分。 理化性质理化性质 n n （1 1）具弱酸性）具弱酸性 n n （2 2）在酸及碱性条件下，稳定性较差：在潮湿）在酸及碱性条件下，稳定性较差：在潮湿 的条件下易水解成对氨基酚，并进一步发生氧化的条件下易水解成对氨基酚，并进一步发生氧化 降解，生成醌亚胺类化合物，最后成黑色。降解，生成醌亚胺类化合物，最后成黑色。 n n （3 3）在贮存及制剂过程要特别注意。）在贮存及制剂过程要特别注意。 合成方法合成方法 n n 对乙酰氨基酚的合成方法很多，关键是对氨基酚中间体对乙酰氨基酚的合成方法很多，关键是对氨基酚中间体 的制备。的制备。 方法之一方法之一 n n 最早的合成路线：以苯酚为原料，经硝化、还原生成对最早的合成路线：以苯酚为原料，经硝化、还原生成对 氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化得到。氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化得到。 方法之二方法之二 n n 2020世纪世纪9090年代，又将此路线进行改造：年代，又将此路线进行改造： n n 以苯酚为原料，经乙酰化，以苯酚为原料，经乙酰化，FriesFries重排，肟化后进行重排，肟化后进行 BeckmannBeckmann重排后得到对乙酰氨基酚重排后得到对乙酰氨基酚。 n n 对氨基酚对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存是制备过程的中间体，也是贮存 过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较 大，故大，故药典规定应检查其含量药典规定应检查其含量。 n n 检查原理：检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝 基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位 化合物。化合物。 体内代谢体内代谢 n n 对乙酰氨基酚的体内代谢主要受对乙酰氨基酚的体内代谢主要受CYP450CYP450酶系催化酶系催化 。 n n 主要的代谢途径是酚羟基与葡萄糖醛酸结合和与主要的代谢途径是酚羟基与葡萄糖醛酸结合和与 硫酸结合。硫酸结合。 n n 还有少量生成对肝细胞有毒害的还有少量生成对肝细胞有毒害的N N- -羟基乙酰氨基羟基乙酰氨基 酚酚，进一步转化成具毒性的，进一步转化成具毒性的N N- -乙酰基亚胺醌。乙酰基亚胺醌。 n n 正常情况下代谢产物可与内源性的正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结谷胱甘肽结 合而解毒合而解毒，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚 后，肝脏内的后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭谷胱甘肽被耗竭，N N- -乙酰亚胺醌乙酰亚胺醌 会进一步与会进一步与肝蛋白肝蛋白的亲核基团（如的亲核基团（如SHSH）结合结合引引 起肝坏死。起肝坏死。 n n 这是这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、低、低 血糖和昏迷的主要原因。血糖和昏迷的主要原因。 n n 解毒剂：解毒剂：各种含各种含巯基巯基的化合物可用于对乙酰氨的化合物可用于对乙酰氨 基酚过量的基酚过量的解毒解毒。 二、水杨酸类（二、水杨酸类（Salicylic acidsSalicylic acids） n n 对水杨酸类药物的应用可追溯到对水杨酸类药物的应用可追溯到1919世纪。水杨世纪。水杨 酸是人类最早使用的药物之一。酸是人类最早使用的药物之一。 n n 18751875年首次年首次水杨酸钠水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药作为解热镇痛和抗风湿药 物用于临床。物用于临床。 n n 由于水杨酸的由于水杨酸的酸性较强酸性较强（pKapKa 3.0 3.0），将其制成），将其制成 钠盐，对胃肠道也有较大的钠盐，对胃肠道也有较大的刺激性刺激性，对水杨酸，对水杨酸 的结构改造一直是人们关注的重点。的结构改造一直是人们关注的重点。 n n 18591859年年GilmGilm首次合成乙酰水杨酸。首次合成乙酰水杨酸。 n n 18991899年由年由BayerBayer公司开发将其应用到临床，命名为公司开发将其应用到临床，命名为 ： n n 阿司匹林（阿司匹林（AsprinAsprin）, , 至今已有至今已有100100多年的历史多年的历史 。 n n 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa 3.5 3.5），解热镇痛作用比），解热镇痛作用比 水杨酸钠强，副作用相对较少。水杨酸钠强，副作用相对较少。 n n 大剂量或长期使用时仍对大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激胃粘膜有刺激作用，甚作用，甚 至引起胃出血，胃穿孔。至引起胃出血，胃穿孔。 n n 为避免酸性的游离羧基产生的副作用，研制了水为避免酸性的游离羧基产生的副作用，研制了水 杨酸及阿司匹林的杨酸及阿司匹林的盐、酰胺或酯盐、酰胺或酯的衍生物以克服的衍生物以克服 此缺点。此缺点。 n n 如如水杨酰胺水杨酰胺 ( (SalicylamideSalicylamide) ) 双水杨酸酯双水杨酸酯（SalsalateSalsalate） n n 在水杨酸的在水杨酸的5-5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活位引入芳香环，可以增加其抗炎活 性，例如性，例如二氟尼柳二氟尼柳（DiflunisalDiflunisal），抗炎和镇痛活），抗炎和镇痛活 性均比阿司匹林强性均比阿司匹林强4 4倍，体内的维持时间长达倍，体内的维持时间长达8-8- 12h12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎、手术后，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎、手术后 或癌症引发的疼痛的治疗或癌症引发的疼痛的治疗。 n n 为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和 拼合原理，将拼合原理，将阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合得得 到：到： n n 贝诺酯贝诺酯（BenorilateBenorilate，扑炎痛，又名苯乐来），扑炎痛，又名苯乐来） n n 口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来 的两个母体药物，共同发挥解热镇痛作用，这的两个母体药物，共同发挥解热镇痛作用，这 种前药又称为种前药又称为协用前药协用前药 （mutual mutual prodrugprodrug）。）。 n n 贝诺酯的副作用较小，贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。 阿司匹林（阿司匹林（AspirinAspirin） n n 化学名为化学名为2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸；又称苯甲酸；又称乙酰水杨酸乙酰水杨酸 。 n n 遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空 气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色，是由于气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色，是由于 分子中的分子中的酚羟基易氧化成醌类物质酚羟基易氧化成醌类物质。 n n 在碱、光线、高温、微量金属离子存在下均可促在碱、光线、高温、微量金属离子存在下均可促 进该氧化反应。进该氧化反应。 n n 本品的制备是以本品的制备是以水杨酸为原料水杨酸为原料，在硫酸催化下，在硫酸催化下 经醋酐经醋酐乙酰化乙酰化而得到。而得到。 n n 阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物乙酰乙酰 水杨酸酐水杨酸酐，该副产物的含量超过，该副产物的含量超过0.003%0.003%（ W/WW/W）会引起过敏反应，阿司匹林成品中含量）会引起过敏反应，阿司匹林成品中含量 应控制在此限量以下应控制在此限量以下。 n n 用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛 和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首首 选药物选药物。 n n 本品还能抑制血小板中血栓素（本品还能抑制血小板中血栓素（TXA2TXA2）的合）的合 成，具有强效的抗血小板聚集作用，因此可用成，具有强效的抗血小板聚集作用，因此可用 于于心血管系统疾病的预防和治疗心血管系统疾病的预防和治疗。 n n 本品及其他非甾体抗炎药对本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌结肠癌也有也有预防预防作作 用。用。 阿司匹林的用途阿司匹林的用途 n n 本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于 本品本品抑制了胃壁前列腺素的合成抑制了胃壁前列腺素的合成，致使，致使黏膜黏膜易受易受 损伤损伤。 n n 本品较常见的本品较常见的过敏性哮喘过敏性哮喘也与前列腺素的合成受也与前列腺素的合成受 抑制有关，这是因为前列腺素抑制有关，这是因为前列腺素E E对支气管平滑肌对支气管平滑肌 有很强的松弛作用。有很强的松弛作用。 阿司匹林的副作用 三、吡唑酮类（三、吡唑酮类（PyrazolonesPyrazolones） n n 德国化学家德国化学家KnorrKnorr在研究抗疟药奎宁类似物时偶然发现了在研究抗疟药奎宁类似物时偶然发现了 具有解热镇痛作用的药物具有解热镇痛作用的药物安替比林安替比林（AntipyrineAntipyrine） n n 在其中引入二甲胺基，得到在其中引入二甲胺基，得到氨基比林氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。 解热镇痛作用比安替比林优良，但该药可引起白细胞减解热镇痛作用比安替比林优良，但该药可引起白细胞减 少及粒细胞缺乏症等，现已淘汰。少及粒细胞缺乏症等，现已淘汰。 n n 将氨基比林结构中二甲氨基的一个甲基换成亚甲基磺酸将氨基比林结构中二甲氨基的一个甲基换成亚甲基磺酸 钠，得到水溶性大的钠，得到水溶性大的安乃近安乃近（AnalginAnalgin），可供注射用。），可供注射用。 解热镇痛作用强而迅速，仍会引起粒细胞减少，对造血解热镇痛作用强而迅速，仍会引起粒细胞减少，对造血 系统毒性较大，目前在美国等国家已完全禁用。系统毒性较大，目前在美国等国家已完全禁用。 n n 为了增加这类药物的解热镇痛作用，降低毒副作用，合成为了增加这类药物的解热镇痛作用，降低毒副作用，合成 了一系列的了一系列的5-5-吡唑酮类化合物，如吡唑酮类化合物，如异丙基安替比林（异丙基安替比林（ IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine），烟酰氨基安替比林（），烟酰氨基安替比林（ NicotinoylaminoantipyineNicotinoylaminoantipyine）等，它们的解热镇痛作用较等，它们的解热镇痛作用较 好，毒性较小。好，毒性较小。 第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 （NonsteroidalNonsteroidal AntiinflammatoryAntiinflammatory Drugs Drugs） 一、非选择性的非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药 (Nonselective (Nonselective NSAIDsNSAIDs) ) n n 非甾体抗炎药主要用于抗炎和抗风湿非甾体抗炎药主要用于抗炎和抗风湿。除苯胺类。除苯胺类 之外，解热镇痛药大多具有抗炎作用，但长期使之外，解热镇痛药大多具有抗炎作用，但长期使 用有胃肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不用有胃肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不 良影响。良影响。 n n 2020世纪世纪4040年代后非甾体抗炎药迅速发展。年代后非甾体抗炎药迅速发展。早期早期的的 非甾体抗炎药物作用于环氧合酶非甾体抗炎药物作用于环氧合酶COX-1COX-1和和COX-2COX-2 ，属于非选择性属于非选择性NSAIDsNSAIDs 。 其主要结构类型：其主要结构类型： n n 3 3，5-5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 n n 芳基烷酸类芳基烷酸类 n n 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n n 1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 （一） 3，5-吡唑烷二酮类 n n 为提高吡唑酮类化合物的镇痛活性，在吡唑环为提高吡唑酮类化合物的镇痛活性，在吡唑环 上引入了第二个酮基即上引入了第二个酮基即3, 5-3, 5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮类化合类化合 物。物。 n n 由于结构中具有两个羰基，酸性增强的同时抗由于结构中具有两个羰基，酸性增强的同时抗 炎作用也增强。炎作用也增强。 n n 19491949年发现年发现保泰松保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），抗炎），抗炎 作用较强，但镇痛作用弱，还有促尿酸排泄作作用较强，但镇痛作用弱，还有促尿酸排泄作 用。长期用药对肝、肾及心脏都有不良影响。用。长期用药对肝、肾及心脏都有不良影响。 1961年发现保泰松代谢产物羟布宗（ Oxyphenylbutazone），同样具有抗炎抗风湿作 用，且毒副作用较小。 它的另一个代谢产物-酮基保泰松（- Ketophenylbutazone）也有较强的消炎镇痛作用 和促尿酸排泄作用。 n n 采用拼合原理将治疗胃病的药物采用拼合原理将治疗胃病的药物吉法酯吉法酯（ GefarnateGefarnate）的有效基团的有效基团异戊烯基异戊烯基引入到保泰松结引入到保泰松结 构中，得到构中，得到非普拉宗非普拉宗（FeprazoneFeprazone），），可明显减少可明显减少 对胃肠道的刺激及其他副作用。对胃肠道的刺激及其他副作用。 n n 将吡唑环的将吡唑环的1,21,2位稠合芳杂环得到的位稠合芳杂环得到的阿扎丙宗阿扎丙宗（ AzapropazoneAzapropazone），其消炎镇痛作用强于保泰松，），其消炎镇痛作用强于保泰松， 毒性降低。毒性降低。 n n 一般认为一般认为3, 5-3, 5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化 合物的酸性密切相关。合物的酸性密切相关。3, 53, 5位的位的二羰基增强了二羰基增强了4 4位位 氢的酸性氢的酸性（羟布宗的（羟布宗的pKapKa为为4.54.5，保泰松为，保泰松为4.44.4），）， 这归因于该类化合物存在如下共振式：这归因于该类化合物存在如下共振式： （二）（二） 芳基烷酸类芳基烷酸类 n n 芳基烷酸类是非甾体抗炎药物中数量众多的一类芳基烷酸类是非甾体抗炎药物中数量众多的一类 药物，也是发展最快的一类药物。药物，也是发展最快的一类药物。 n n 芳基烷酸类药物的结构通式为：芳基烷酸类药物的结构通式为： 根据根据R R基团的不同，芳基烷酸类药物又可分为：基团的不同，芳基烷酸类药物又可分为： 芳基乙酸类和芳基丙酸类两大类芳基乙酸类和芳基丙酸类两大类 n n 2020世纪世纪5050年代年代吲哚美辛吲哚美辛的上市引起了人们研究芳的上市引起了人们研究芳 基烷酸类药物的极大兴趣。基烷酸类药物的极大兴趣。 n n 2020世纪世纪7070年代年代UpjohnUpjohn公司成功发现了公司成功发现了布洛芬布洛芬（ IbuprofenIbuprofen）后，大批同类型药物上市。）后，大批同类型药物上市。 1 1、芳基乙酸类、芳基乙酸类 n n 在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺羟色胺（5-Hydroxy 5-Hydroxy tryptaminetryptamine，SerotoninSerotonin，5-HT5-HT）是炎症反应中的化学致）是炎症反应中的化学致 痛物质之一，痛物质之一，5-5-羟色胺的生物来源与羟色胺的生物来源与色氨酸色氨酸有关。有关。 n n 风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，因此希望在风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，因此希望在5-5-羟色羟色 胺，即胺，即吲哚衍生物吲哚衍生物中寻找抗炎药物。中寻找抗炎药物。 n n MerckMerck公司研究小组在非甾体抗炎药的研究过程中，从公司研究小组在非甾体抗炎药的研究过程中，从 近近350350个与个与5-5-羟色胺及其代谢产物结构相关的吲哚乙酸羟色胺及其代谢产物结构相关的吲哚乙酸 衍生物中筛选出了衍生物中筛选出了吲哚美辛吲哚美辛，抗炎活性比可的松强，抗炎活性比可的松强5 5倍倍 ，比保泰松强，比保泰松强2.52.5倍。倍。 n n 研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设 想的对抗想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，而是和其他大多数抗炎药物一样 ，作用于，作用于环氧合酶环氧合酶而而抑制前列腺素的合成抑制前列腺素的合成。 n n 吲哚美辛吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激具有较强的酸性，对胃肠道的刺激 性较大，且对肝功能和造血系统也有影响。性较大，且对肝功能和造血系统也有影响。 n n 在对其进行结构改造时，利用生物电子等排在对其进行结构改造时，利用生物电子等排 原理将原理将-N=-N=替换为替换为-CH=-CH=，得到了茚类衍生物，得到了茚类衍生物 舒林酸舒林酸（SulindacSulindac），其抗炎效果是吲哚美辛），其抗炎效果是吲哚美辛 的的1/21/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。，镇痛效果略强于吲哚美辛。 n n 舒林酸舒林酸是一个前体药物，经肝脏代谢为是一个前体药物，经肝脏代谢为 甲硫基化合物后才有生物活性。甲硫基化合物后才有生物活性。 n n 甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期 长。长。 n n 舒林酸舒林酸临床使用时，临床使用时，起效慢，作用持久起效慢，作用持久 ，副作用小，耐受性较好。副作用小，耐受性较好。 n n 萘丁美酮萘丁美酮（NabumetoneNabumetone，萘普酮萘普酮）是非酸性的前体化合）是非酸性的前体化合 物，在体内经肝脏代谢产生活性代谢物（物，在体内经肝脏代谢产生活性代谢物（6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙萘乙 酸酸）而起效。本身不具酸性，不会对胃肠道产生直接的酸）而起效。本身不具酸性，不会对胃肠道产生直接的酸 损伤，可选择性地作用于引起炎症反应的损伤，可选择性地作用于引起炎症反应的COX-2COX-2，对胃，对胃 肠道的肠道的COX-1COX-1无影响。临床上主要用于类风湿性关节炎无影响。临床上主要用于类风湿性关节炎 的治疗。的治疗。 n n 萘普酮萘普酮是一个典型的前药设计实例。是一个典型的前药设计实例。 吲哚美辛（吲哚美辛（IndometacinIndometacin） n n 化学名：化学名：2-2-甲基甲基-1-(4-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-)-5-甲氧基甲氧基-1-1HH- -吲吲 哚哚-3-3-乙酸。乙酸。 临床用途临床用途 n n 本品对缓解炎症疼痛作用明显。本品对缓解炎症疼痛作用明显。 n n 副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗 效不显著时的替代药物，也可用于急性痛风和炎效不显著时的替代药物，也可用于急性痛风和炎 症发热。症发热。 双氯芬酸钠（双氯芬酸钠（DiclofenacDiclofenac Sodium Sodium） n n 化学名为化学名为2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基) )氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠 n n 又名又名双氯灭痛双氯灭痛 临床用途临床用途 n n 临床上主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及临床上主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及 癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。主要副癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。主要副 作用为胃肠道反应，肝肾损害。作用为胃肠道反应，肝肾损害。 n n 是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。 双氯芬酸钠的合成双氯芬酸钠的合成 n n 将将2,6-2,6-二氯苯酚和苯胺缩合得到二氯苯酚和苯胺缩合得到2,6-2,6-二氯二苯胺；二氯二苯胺； n n 再与氯乙酰氯缩合得到再与氯乙酰氯缩合得到N N-(2,6-(2,6-二氯苯基二氯苯基)-2,3-)-2,3-二氢吲哚二氢吲哚-2-2-酮酮 ，水解得到本品。，水解得到本品。 n n 该合成路线是众多合成方法中成本最低廉的一种。该合成路线是众多合成方法中成本最低廉的一种。 双氯芬酸钠是非甾体抗炎药中唯一双氯芬酸钠是非甾体抗炎药中唯一具有三种作用具有三种作用 机理的药物：机理的药物： n n 抑制花生四烯酸环氧合酶，减少前列腺素的生抑制花生四烯酸环氧合酶，减少前列腺素的生 物合成和血小板的生成；物合成和血小板的生成； n n 抑制脂氧化酶，减少白三烯尤其是抑制脂氧化酶，减少白三烯尤其是LTB4LTB4的生的生 成，可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧成，可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧 化酶活性突增而引起的不良反应；化酶活性突增而引起的不良反应； n n 抑制花生四烯酸的释放，同时刺激花生四烯酸抑制花生四烯酸的释放，同时刺激花生四烯酸 的再摄取。的再摄取。 2 2、芳基丙酸类、芳基丙酸类 n n 2020世纪世纪6060年代，人们在研究植物生长刺激素时年代，人们在研究植物生长刺激素时 发现一些发现一些芳基乙酸类芳基乙酸类化合物，如吲哚乙酸、苯化合物，如吲哚乙酸、苯 乙酸等具有消炎作用。乙酸等具有消炎作用。 n n 研究芳烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系研究芳烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系 时发现，在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作时发现，在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作 用增强。用增强。 n n 4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸是这类化合物中首先用于临床的是这类化合物中首先用于临床的 镇痛消炎药，长期或大剂量使用后，发现导致镇痛消炎药，长期或大剂量使用后，发现导致 谷草转氨酶增高而显示肝脏毒性。谷草转氨酶增高而显示肝脏毒性。 n n 在乙酸基的在乙酸基的-碳原子上引入甲基得碳原子上引入甲基得4-4-异丁基异丁基-甲基甲基 苯乙酸，不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低苯乙酸，不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低 ，为临床上常用的镇痛消炎药，为临床上常用的镇痛消炎药布洛芬布洛芬。 n n 布洛芬布洛芬适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关 节炎、神经炎等疾病。节炎、神经炎等疾病。 n n 布洛芬发现后，相继开发了布洛芬发现后，相继开发了许多优良的品种许多优良的品种，而且，而且 不断有新的药物问世。其抗炎镇痛作用大都强于布不断有新的药物问世。其抗炎镇痛作用大都强于布 洛芬，其应用范围与布洛芬相似。洛芬，其应用范围与布洛芬相似。 常见的芳基丙酸类消炎镇痛药常见的芳基丙酸类消炎镇痛药 药物名称药物名称化学结构化学结构 作用作用 强度强度 药物名称药物名称化学结构化学结构 作用作用 强度强度 布洛芬布洛芬 (Ibuprofen) (Ibuprofen) 0.10.1 非非诺诺诺诺洛芬洛芬 ( (FenoprofenFenoprofen) ) 0.10.1 氟比洛芬氟比洛芬 ( (FlurbiprofenFlurbiprofen) ) 5 5 吡洛芬吡洛芬( (PirprofenPirprofen) ) 1 1 酮酮酮酮洛芬洛芬 ( (KetoprofenKetoprofen) ) 1.51.5 舒洛芬舒洛芬( (SuprofenSuprofen) ) 0.50.5 萘萘萘萘普生普生 (Naproxen)(Naproxen) 1 1 噻噻噻噻洛芬酸洛芬酸 ( (TiaprofenicTiaprofenic acid) acid) - - 吲哚吲哚吲哚吲哚 布芬布芬 ( (IndobufenIndobufen) ) 2 2 奥沙普秦奥沙普秦 ( (OxaprozinOxaprozin) ) - - 通过对大量芳基丙酸类药物的研究得出下述构效关系通过对大量芳基丙酸类药物的研究得出下述构效关系 ： n n （1 1）ArAr通常为平面性的芳香环（苯环最常见）通常为平面性的芳香环（苯环最常见） 或芳杂环或芳杂环。 n n （2 2）羧基与平面性的芳香环之间相距一个或一）羧基与平面性的芳香环之间相距一个或一 个以上碳原子。个以上碳原子。 n n （3 3）在羧基的）在羧基的 位引入小的烷基（位引入小的烷基（R R可以是甲基可以是甲基 、乙基）以限制羧基的自由旋转，使其保持适合、乙基）以限制羧基的自由旋转，使其保持适合 与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。 n n （4 4） 位碳原子为手性原子，同一化合物的对映位碳原子为手性原子，同一化合物的对映 异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢 等方面均有差异。等方面均有差异。 构效关系构效关系 构效关系构效关系 n n 通常通常( (S S)- )-异构体的活性高于异构体的活性高于( (R R)- )-异构体异构体 n n 如萘普生如萘普生( (S)S)- -异构体的活性比异构体的活性比( (R)R)- -异构体强异构体强3535倍倍 ，布洛芬，布洛芬( (S)S)- -异构体的活性比异构体的活性比( (R R)- )-异构体强异构体强2828倍倍 。 n n 目前上市药物大多数为消旋体，仅目前上市药物大多数为消旋体，仅布洛芬和萘布洛芬和萘 普生以单一的普生以单一的( (S S)- )-异构体上市异构体上市。 n n 该类药物有一个特殊的现象，在体内手性异构该类药物有一个特殊的现象，在体内手性异构 体间会发生转化，体间会发生转化，通常是无效的通常是无效的( (R R)- )-异构体转化异构体转化 为有效的为有效的( (S S)- )-异构体异构体，尤以布洛芬最为显著。尤以布洛芬最为显著。 构效关系构效关系 n n （5 5）X X为为疏水基团疏水基团，如烷基、芳环（苯环，如烷基、芳环（苯环 或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等 。 n n X X可以在羧基侧链的可以在羧基侧链的对位或间位对位或间位。该。该疏水基疏水基 团团在羧基在羧基间位间位的化合物如非诺洛芬、酮洛芬的化合物如非诺洛芬、酮洛芬 、噻洛芬酸、舒洛芬等，、噻洛芬酸、舒洛芬等，活性均有所加强活性均有所加强； n n 在芳环的对位引入另一个疏水基团后，还在芳环的对位引入另一个疏水基团后，还 可在间位引入一个可在间位引入一个吸电子基团吸电子基团，如，如F F，ClCl等等 ，也可以，也可以增强抗炎活性增强抗炎活性。 n n 间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤 其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环 处于非平面状态，这有利于与受体或酶的处于非平面状态，这有利于与受体或酶的 结合。结合。如氟比洛芬和吡洛芬，活性均有所如氟比洛芬和吡洛芬，活性均有所 加强。加强。 构效关系构效关系 布洛芬（布洛芬（IbuprofenIbuprofen） n n 化学名为：化学名为：2-(4-2-(4-异丁基苯基异丁基苯基) )丙酸丙酸 临床用途临床用途 n n 临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等 ，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生 化值均未见异常。化值均未见异常。 n n 甲苯与丙烯在钠甲苯与丙烯在钠- -碳（钠碳（钠- -氧化铝）催化下制得异丁氧化铝）催化下制得异丁 基苯；基苯； n n 经经FriedelFriedel-Crafts-Crafts酰化反应得酰化反应得4-4-异丁基苯乙酮；异丁基苯乙酮； n n 再与氯乙酸乙酯进行再与氯乙酸乙酯进行DarzensDarzens缩合反应，生成缩合反应，生成3-3-（ 4-4-异丁基苯）异丁基苯）-2-2，3-3-环氧丁酸乙酯；环氧丁酸乙酯； n n 经水解、脱羧、重排为经水解、脱羧、重排为2-2-（4-4-异丁基苯）丙醛；异丁基苯）丙醛； n n 在碱性溶液中用硝酸银氧化得到在碱性溶液中用硝酸银氧化得到布洛芬布洛芬。 布洛芬的合成方法 布洛芬的合成路线 萘普生（萘普生（NaproxenNaproxen） n n 化学名为化学名为(S)-(S)-甲基甲基-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸萘乙酸 临床用途临床用途 n n 适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性 脊椎炎等疾病。脊椎炎等疾病。 （三）芬那酸类芬那酸类 n n 芬那酸类（芬那酸类（fenamicfenamic acid acid）, ,又称为又称为灭酸类灭酸类，是，是 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药，是采用药物设邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药，是采用药物设 计中经典的生物电子等排原理，将水杨酸的羟计中经典的生物电子等排原理，将水杨酸的羟 基换成氨基而得到。基换成氨基而得到。 n n 该类药物有较强的消炎镇痛作用，临床上用于该类药物有较强的消炎镇痛作用，临床上用于 治疗风湿性及类风湿性关节炎。治疗风湿性及类风湿性关节炎。 n n 由于抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显由于抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显 的优势，且副作用较多，在临床上的应用已大的优势，且副作用较多，在临床上的应用已大 大减少。大减少。 甲芬那酸（Mefenamic acid）是1947年在美国上市的第一个 邻氨基苯甲酸类药物，抗炎活性是保泰松的1.5倍。 甲氯芬酸（Meclofenamic acid）是邻氨基苯甲酸类药物中 活性最强的，为甲芬那酸的25倍。 （四） 1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 n n 具具1,2-1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为苯并噻嗪结构的抗