B淋巴细胞的活化与抗体产生.ppt

第15章 B淋巴细胞活化 与抗体的产生 B Lymphocyte Activation & Antibody Production Contents B细胞免疫应答 抗体产生的一般规律 B1细胞对TI抗原的免疫应答 T、B细胞活化信号的转导 第一节 B细胞免疫应答 抗原识别阶段 活化、增殖和分化阶段 效应阶段 Recirculating B cells normally pass through lymphoid organs B cells in blood Efferent lymph T cell area B cell area Antigen enters node in afferent lymphatic Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y B cells leave blood & enter lymph node via high endothelial venulesB cells proliferate rapidly GERMINAL CENTRE Transient structure of Intense proliferation Germinal centre releases B cells that differentiate into plasma cells Recirculating B cells are trapped by foreign antigens in lymphoid organs 一、抗原识别 BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇 直接识别，无需APC加工处理 无MHC限制性 二、活化、增殖分化阶段 活化 增殖 分化 1、活化 外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内 双信号 双信号-第一信号 第一信号（抗原特异性信号） BCR结合特异性抗原表位，启动第一 信号 由Ig/Ig传入胞内 协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号 的传递 内吞抗原加工处理肽-MHC类供T识别 双信号-第二信号 第二信号（协同刺激信号） CD40/CD40L等 ？Th2细胞辅助 Th细胞的辅助 初次应答中DC激活未致敏Th2细胞 再次应答中B细胞激活记忆Th2细胞 活化的Th2细胞识别B细胞表面的肽- MHC类复合物 提供第二信号：表达CD40L，CD40L- CD40 分泌细胞因子：IL-4，5，6等 B B 2. Internalization via BCR induces the expression of CD40 3. Antigen degradation by exogenous antigen processing pathway 4. Ag peptide-MHC complexes are expressed at the cell surface Fate of Antigens Internalised by B cells 1. uptake of antigen by specific BCR Y Y Y T cell help to B cells B Signal 1 Ag & BCR Th 1. TCR 2. CD4 3.CD40L Th Signal 2 CD40/CD40L Y Y Y B Th Signal 2 Signal 1 Signal 1 & 2 thus allow the B cell to survive T cells regulate the survival of B cells and thus control the clonal selection of B cells Cytokines Cytokines IL-4 IL-5 IL-6 IFN-g TGF-b T cell help to B cells Synaptic tethering of a B cell (red) to a T cell (green) T cell (in centre) surrounded by B cells with cytoskeleton stained green 2、增殖分化 部位生发中心（初级、次级） 活化B细胞在Th2细胞分泌的多种细胞因 子作用下增殖、分化为即浆细胞并发生 抗体转类 Th Signal 2 Y Y Y B Signal 1 Cytokines IL-4 IL-5 IL-6 IFN-g TGF-b IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgA IL4inhibits inhibits inducesinhibits induces IL-5augments IFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibits TGF-b inhibits inhibitsinduces induces PC B B B B B B B B B B B B B B Proliferation & Differentiation Ig转类 淋巴细胞的分化途径 分泌IgM的浆细胞 转类成其它浆母细胞，入髓质成 浆细胞 体细胞高频突变，亲和力成熟 分化为记忆性B细胞，部分Th2也 分化为记忆性细胞 somatic hypermutation & Affinity Maturation Five BCR: all specific for different affinities BBBBB Only this cell, that has a high affinity, is rescued from apoptosis i.e. clonally selected The cells with lower affinity receptors die of apoptosis 浆细胞和记忆细胞的产生 多聚IgM和分泌型IgA的产生 CD40 Immunoglobulin receptor MHC II Antigen Cytokine receptor B cell B7B7 CD28 TCRTCRT helper cell 1. Antigen presentation to Th cell 2. B7 expressed B cell 3. Th cell is activated and expresses CD40 ligand, Cytokines secreted CD40 ligand Cytokine B cell T helper cell 4. Cytokine binds to cytokine receptor, CD40 ligand binds to CD40 B cell B cell B cell 5. B cell activated 6. B cells proliferate, differentiate, secrete Ig 三、效应阶段（抗体的效应） 中和作用 调理作用 激活补体 ADCC效应 Y Y NEUTRALISATION Y Toxin release blocked Prevents toxicity NEUTRALISING ANTIBODIES Adhesion to host cells blocked Prevents invasion Bacterium Y Toxin 中和作用 Fc receptor binding OPSONISATION OPSONISATIONPhagocytosis Bacteria in extracellular space Ab + 调理作用 COMPLEMENT Activation Bacteria in plasma Ab & COMPLEMENT + Phagocytosis binding Complement & Fc receptor Lysis Opsonisation ADCC 第二节 抗体产生的一般规律 初次应答 再次应答 初次应答（primary response） 初次遇到抗原产生的应答 再次应答(secondary response) 再次遇到相同抗原产生的应答 初次应答与再次应答的比较： 初次应答 再次应答 抗原 TD或TI抗原 TD抗原 潜伏期 长 短 对数期 升高较慢 升高较快 平台期 时间短，低 维持时间长，高 下降期 较短 较长 抗体类型 IgM为主 IgG为主 抗体亲和力 低 高 二、再次应答的机制 潜伏期短 记忆细胞数量远大于初始细胞 记忆细胞已经致敏 记忆T表达高水平黏附分子，更易被 APC激活 抗体水平高，持续时间长 记忆细胞数量大 IgG半衰期长 亲和力高 经历亲和力成熟 同种型抗体的产生 同种型转换 三、再次应答的意义 免疫应答的记忆性 强而迅速的应答，抗感染免疫中 发 挥重要作用 第三节 B1细胞对TI抗原的应答 B1细胞对TI-1抗原的免疫应答 B1细胞对TI-2抗原的免疫应答 CD5 Two B cell lineages B B cell precursor B Mature B cell B2 cells Plasma cell Y Y Y Y Y Y Y Y Y PC IgG B Y Y Y YY Y Y Y YY Y Y Y YY Y Y Y YY IgM - no other isotypes B Distinct B cell precursor ? ? B1 cells B细胞对TDAg和TIAg的应答 B1 cellsB2 cells 一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答 TI-1抗原 主要为细菌胞壁成分，如脂多糖 具丝裂原成分 高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活B 细胞（多克隆激活） 低浓度时，只能激活具有特异性BCR的B细胞 ，丝裂原参与第二信号的发送 Y Y Y YY Y Y Y YY Y Y Y YY Y Y Y YY IgM Y Y Y Y Y Mature B-1 B-1 cells are directly stimulated by antigens containing multivalent epitopes produce IgM without T cell help TI-2 Antigen TI-2抗原 细菌细胞壁成分、荚膜 多糖、多聚鞭毛蛋白 具有重复性抗原决定簇 通过其重复性抗原决定 簇使B细胞交联而激活 二、B1细胞对TI-2抗原的免疫应答 三、B1细胞对TI抗原应答的意义 在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无 需B1细胞致敏和Th细胞克隆扩增，发生迅 速，早于对TD抗原的应答 B1细胞对TI-2抗原的应答在抗具有荚膜多 糖的细菌感染中具有重要意义 HEV 1. Antigen loaded dendritic cells migrate from subcapsular sinus to paracortical area of the lymph node DC B B B B B B T T T T 2. T cells migrate through HEV and are trapped by antigen on DC B 4. B cells migrate through HEV - most pass through the paracortex and primary follicle. T TT T 3. T cells proliferate Some interact with T cells and proliferate to form a primary focus B cells (90%) and T cells (10%) migrate to form a primary follicle B B B B B B T Primary follicle formation 第四节 T、B细胞活化信号的转导 一、T细胞活化信号转导 激酶：使底物中磷酸化 PTK PK 磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸 CD45 第一信号的转导 CD3分子ITAM磷酸化 ZAP70磷酸化 IP3，DAG途径 Ras/Rac途径 第一信号的转导 CD45 Lck，Fyn活化 CD3分子ITAM磷酸化 ZAP70募集并磷酸化 PLC-磷酸化 Ras活化 IP3途径 DAG途径 MAPK途径 NF-AT NF-B AP-1 基 因 转 录 Lck Fyn Zap-70 Receptor associated kinases accumulate under the membrane in close proximity to the cytoplasmic domains of the TcR -CD3 complex CD4 MHC II MHC II CD45 TCR binds MHC-peptide antigen phosphatase CD45 activates kinases such as Fyn P Early T cell activation The tyrosine kinase ZAP-70 binds to the phosphorylated ITAMs of CD3z - further activation requires ligation of the co-receptor, CD4 Zap-70 Fyn phosphorylates the ITAMs of CD3g, d, e and z ITAMS Lck Fyn CD4 CD45 P MHC II T cell activation Lck Fyn P MHC II Zap-70 T cell activation Binding of CD4 co-receptor to MHC class II brings Lck into the complex, which then phosphorylates and activates ZAP-70 Tyrosine rich cell membrane associated Linker of Activation in T cells (LAT) and SLP-76 associate with cholesterol-rich lipid rafts LATSLP-76 Activated ZAP-70 p