DM2多危险因素的谈TZD临床应用.ppt

从从2 2型型糖尿病心血管多危病因素谈糖尿病心血管多危病因素谈 噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（TZDTZD）的临床应用的临床应用 四川大学华西医院内分泌科 李秀钧 T2DM本质新概念 v CHD equivalent v 糖脂病 Diabetes mellipitus v 糖肥病Diabesity v 炎症疾病 v 血管病 v 代谢综合征 糖尿病不仅是高血糖的问题 血 脂 异 常 血压 高凝 血糖 肥胖 炎 症 IRIR ASAS CVDCVD 无声六重奏（胰岛素抵抗综合征） 肥胖肥胖 高血压高血压 血栓血栓 高血糖高血糖 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 高高血脂血脂 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高高胰岛素血症胰岛素血症 糖尿病糖尿病 心血管病心血管病 T2DM核心问题 Mic/Mac并发症 致残 致命 2型糖尿病/代谢综合征与严重的 微血管和血管并发症相关联 视网膜病, 青 光眼或白内障 肾病 神经病变 微血管病变大血管病变 脑血管疾病 冠心病 外周血管疾病 World Health Organization/International Diabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5S20. 关闭心脏ATP敏感的钾通道，可能导致心肌梗死时的缺血 预适应机制缺失而损害心肌 T2DM防治 v处理CV多危险因素，预防并发症（2 o） Beyond the glucose centricity (Sherwin 2001) BG BP Ob LP全面达标 v预防DM的发生（1 o） 大庆IGT试验 DPP TRIPOD DREAM T2DM的药物 口服 SU (格列脲) MF -GSI Glinide (格列奈) TZD (格列酮) GLP-1类似物，DPP- 注射 Ins 鼻吸 Ins TZD Troglitazone(2000 withdrawl) Rosiglitazone maleate(Avandia) RSG钠（国产） Pioglitazone（ACTOS） （国产） TZD的定位 vIns enhancer抗糖尿病药 v前期 针对血糖，FBG/PPG， A1C 机理：PPAR （Peroxisome Proliferator-activated receptor )受体激动剂，主要作用点：肝、肌、 激活其Rc（核Rc）上调Ins介导的G生成、运转 和利用的基因转录。Si，也脂肪Glut4的合 成，转位，从而有效降糖。 适应症： DM2（FDA） IGT（IR） 预防DM2发生 TRIPOD和DPP用曲格列酮可使DM发生率降 低50%以上 （DREAM结果将出） 近期：（研究热点） v 用于与胰抵抗有关的各种情况（降糖外效应） v PCOS v 黑棘皮病 v 保护C功能 v MS 降糖外效应降糖外效应改善改善 细胞功能细胞功能 Goldstein BJ, Segiet TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P *p0.0001 vs.格列美脲; p0.0001 vs. 罗格列酮; p0.001 vs.格列美脲; p0.01 vs.罗格列酮 HFHF+MHF+RSG SOD胰岛10.70.178.77 1.568.84 0.27 肝脏6.89 0.076.76 0.646.37 0.36 肾脏8.3 0.118.4 0.278.26 0.68 MDA胰岛1.54 0.040.66 0.18*0.51 0.3 * 肝脏1.54 0.030.89 0.13*1.06 0.06* 肾脏1.18 0.011.0 0.131.01 0.25 RSG对胰岛C Ox-stress的保护作用 张建梅，李秀钧等，2006，待发表 RSG联合应用 研究研究1 1 早期罗格列酮早期罗格列酮( (RSG)RSG)和格列美脲和格列美脲( (GLIM)GLIM) 固定剂量联合固定剂量联合( (FDC)FDC)治疗的益处治疗的益处 研究设计研究设计 901901名名* * 2 2型糖尿病患者接受型糖尿病患者接受早期联合早期联合治疗的益处治疗的益处 目目 的的 方方 法法 未经药物治疗未经药物治疗的的 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 RSGRSG FDC AFDC A FDC BFDC B GLIMGLIM 设 计设 计 随机 双盲 随机 双盲 格列美脲 格列美脲 1 14 4mg mg qdqd 罗格列酮 罗格列酮 4 48 8mg mg qdqd 罗格列酮罗格列酮/ /格列美脲固定剂量联合用药格列美脲固定剂量联合用药 A A 4mg /14mg /14mg 4mg qdqd 罗格列酮罗格列酮/ /格列美脲固定剂量联合用药格列美脲固定剂量联合用药 B B 4 48mg/18mg/14mg 4mg qdqd 疗 程疗 程 28 28 周周 Palmer JP , Palmer JP , SegietSegiet TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P Goldstein BJ, Goldstein BJ, SegietSegiet TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P *共901名患者入选，有效人群883名 n=227n=227 n=221n=221 n=221n=221 n=214n=214 血糖效应血糖效应有效控制血糖有效控制血糖 Palmer JP , Segiet TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P * p0.0001 vs 格列美脲 , 罗格列酮 血糖效应血糖效应有效控制血糖有效控制血糖 Palmer JP , Segiet TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P * p0.0001 vs 格列美脲 , vs 罗格列酮 血糖效应血糖效应有效提高达标率有效提高达标率 Palmer JP , Segiet TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P 血糖效应血糖效应低血糖事件发生少低血糖事件发生少 Palmer JP , Segiet TSE, Jones-Leone R,et al. 2006ADA 541-P 有效改善血糖控制的同时，并没有增加低血糖事件的发生率 降糖外效应降糖外效应改善改善 细胞功能细胞功能 Goldstein BJ, Segiet TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P *p0.0001 vs.格列美脲; p0.0001 vs. 罗格列酮; p0.001 vs.格列美脲; p0.01 vs.罗格列酮 降糖外效应降糖外效应降低心血管风险降低心血管风险 Goldstein BJ, Segiet TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P p0.0001 vs 格列美脲, 罗格列酮 p0.05 vs. 格列美脲 降糖外效应降糖外效应降低心血管风险降低心血管风险 Goldstein BJ, Segiet TSE, Ferreira-Cornwell C,et al . 2006ADA 475-P *p0.0001 vs.格列美脲; p0.0001 vs. 罗格列酮 脂 联 素 研究研究2 2 罗格列酮罗格列酮( (RSG) RSG) 联合联合联合二甲双胍联合二甲双胍( (MET)MET) 治疗老年治疗老年2 2型糖尿病的疗效和安全性型糖尿病的疗效和安全性 研究设计研究设计 282282名名 了解强化联合治疗在老年糖尿病患者中的疗效和安全性了解强化联合治疗在老年糖尿病患者中的疗效和安全性目目 的的 方方 法法 * *接受接受二甲双胍二甲双胍 ( (MET) MET) 1 1克克/ /天治疗天治疗4-74-7周，血糖控制仍不佳的周，血糖控制仍不佳的老年（年龄老年（年龄6060岁）岁）2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 MET+RSGMET+RSG 疗 程疗 程 24 24 周 周 Garber AJ, Rood JA, Waterhouse BR,et al. 2006 ADA 2060-POGarber AJ, Rood JA, Waterhouse BR,et al. 2006 ADA 2060-PO METMET n=134n=134 n=148n=148 设设 计计 随机、双盲研究随机、双盲研究 老老 年年 2 2型糖尿病型糖尿病 患患 者者* * MET 1MET 1克克/ /天天 + + RSG RSG 最终剂量最终剂量8 8mg/mg/天天 增加增加METMET剂量达到剂量达到2 2g/g/天天 降糖疗效显著降糖疗效显著 Garber AJ, Rood JA, Waterhouse BR,et al. 2006 ADA 2060-PO 胃肠道副作用胃肠道副作用 Garber AJ, Rood JA, Waterhouse BR,et al. 2006 ADA 2060-PO 小小 结结 临床医生对老年糖尿病患者进行联合治疗存在一临床医生对老年糖尿病患者进行联合治疗存在一 定的担心和顾虑定的担心和顾虑 本研究数据提示：本研究数据提示： 老年糖尿病患者联合使用老年糖尿病患者联合使用RSGRSG和和METMET治疗治疗 有益于血糖控制有益于血糖控制 具有很好的耐受性具有很好的耐受性 促进更多患者达到促进更多患者达到HbAHbA1C 1C控制目标 控制目标 研究3 不增加肌病事件的风险 在使用他汀类药物的人群中，肌病的发病率是在使用他汀类药物的人群中，肌病的发病率是25.0 25.0 /1000/1000人人- -年，比不用他汀类药物的人群要高年，比不用他汀类药物的人群要高3737（ p0.0001)p0.0001)。 与单独使用他汀类药物相比，他汀类伴随与单独使用他汀类药物相比，他汀类伴随TZDsTZDs并不改并不改 变肌病事件的可能发生率变肌病事件的可能发生率 （OR=0.95OR=0.95，p=0.64p=0.64）。）。 TZDsTZDs治疗与肌炎或横纹肌溶解的发病并不相关。治疗与肌炎或横纹肌溶解的发病并不相关。 Nichols GA, Nichols GA, KoroKoro CE. CE. 2006 ADA 2006 ADA 536-P536-P CE Koro, VX Rabatin. 2006 ADA CE Koro, VX Rabatin. 2006 ADA 923-P.923-P. 研究研究4 4 不增加致癌率不增加致癌率 在在2 2型糖尿病人群中癌症发生的风险要比一般人群高型糖尿病人群中癌症发生的风险要比一般人群高 对对95429542名罗格列酮治疗的患者和名罗格列酮治疗的患者和40624062名其他抗糖尿病名其他抗糖尿病 药物治疗的患者的各种肿瘤发病率进行了分析研究。药物治疗的患者的各种肿瘤发病率进行了分析研究。 结果显示：结果显示： 每每100100例患者每年罹患任何恶性、良性或不例患者每年罹患任何恶性、良性或不 明确的肿瘤的发病率在明确的肿瘤的发病率在RSGRSG组和非组和非RSGRSG治疗组相似。治疗组相似。 KoroKoro CE, CE, OliveriaOliveria S, S, YoodYood MU. 2006 ADA 924-P MU. 2006 ADA 924-P KoroKoro CE, Sowell M, Fu Q, et al. 2006 ADA 922-P CE, Sowell M, Fu Q, et al. 2006 ADA 922-P 小 结 vTZD用于DM2 直接针对IR（Si/IR） 保护C功能 vTZD的降糖外作用 对Ob影响 （对脂肪拓朴学影响） VF/ SF 危险安全的分布 Pre-AC分化：小AC /大AC 改善脂肪肝 血脂谱 TG/HDL /LDL（Conc）（量变） 颗粒小大 （质变） BP 对Ob性/IR的高血压有降压