《线粒体遗传病》PPT课件-2.ppt

第第 六六 章章 线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病 ( (mitochondrial diseasemitochondrial disease ) ) mitochondria mitochondria ( (线粒体线粒体) )是细胞物质氧化的是细胞物质氧化的 主要场所和能量供给中心。主要场所和能量供给中心。 19631963年，年，NassNass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNADNA 同同 年年，SchatzSchatz在酵母中分离到完整的线粒在酵母中分离到完整的线粒 体体DNA.DNA. 19811981年，测定人年，测定人mtDNAmtDNA的的DNADNA序列序列 19871987年，年，WallaceWallace提出提出mtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病 19881988年，首次报道年，首次报道mtDNAmtDNA突变突变 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 人人mtDNAmtDNA是一个长是一个长 为为16,569 16,569 bpbp的的双链闭合双链闭合 环状分子环状分子，外环为重链，外环为重链 (H(H链链) )，富含富含G G ，内环内环 为轻链为轻链(L(L链链) ) ，富含，富含C C。 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 mtDNAmtDNA结构紧凑，没结构紧凑，没 有内含子，唯一的非编码有内含子，唯一的非编码 区是区是D D环区，长约环区，长约1,000 1,000 bpbp 左右。左右。 D D环区包括环区包括mtDNAmtDNA重链重链 复制起始点，轻重链转录复制起始点，轻重链转录 的启动子的启动子 及及4 4个高度保守个高度保守 序列和终止区。序列和终止区。 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 人类的人类的mtDNAmtDNA含含3737个个 基因基因，编码编码1313条多肽链、条多肽链、 2222种种tRNAtRNA和和2 2种种rRNArRNA。1313 种蛋白质均是呼吸链酶复种蛋白质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。合物的亚单位。 HH链链编码编码1212种多肽链种多肽链 和和1414种种tRNAtRNA和和12srRNA12srRNA 和和16srRNA16srRNA；L L链链仅编码仅编码1 1 种多肽链和种多肽链和8 8种种tRNAtRNA 。 1、半自主性 : mtDNA能够独立地复制、转录和翻译 ，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋 白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的 影响。 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 ComplexSubunitsNuclearmtDNA 41347 440 11101 13103 14122 837013 1、半自主性 2、基因排列紧密 lmtDNA没有内含子，排列紧密； lmtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因 没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾 ； l具有基因重叠现象。 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 1、半自主性 2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与 核基因的通用密码不同。 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 lmtDNA遗传密码与核基因的“通用”密码的不 同： UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； 多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子 编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四 个密码子编码； AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密 码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子， 即UAA，UAG，AGA，AGG。 ltRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达 48个密码子。 1、母系遗传 l母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿 又将其mtDNA传给下一代。 第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 1、母系遗传 2、同质性与异质性 l同质性(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中 所有的mtDNA分子都是一致的。 l异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织 中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型 ，另一种为突变型。 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 l突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种 组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 l能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最 少数量称阈值。 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 在异质性的细胞中，突变型和野生型的比在异质性的细胞中，突变型和野生型的比 例决定了细胞是否能量短缺。例决定了细胞是否能量短缺。 不同不同组织阈值差异很大，决定于组织阈值差异很大，决定于特定细特定细 胞或组织对能量的依赖程度胞或组织对能量的依赖程度: : 脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝 不同的不同的mtDNAmtDNA突变阈值的大小不同突变阈值的大小不同 ，如，如tRNAtRNA点突变的阈值为点突变的阈值为90%90%，而，而 mtDNAmtDNA大片段缺失的阈值为大片段缺失的阈值为60%60%。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 l原因： mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤 修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制形式特别易受 ROS和自由基袭击。 处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜 相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自 由基。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列 可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组 的插入。 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离 的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的 过程称为遗传瓶颈。如果通过遗传瓶颈留下的 线粒体带有一种突变基因,会导致随后形成的组 织细胞带有高比例的突变线粒体。 二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征 l广义的线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为 病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组 、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺 陷。 l狭义线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗 传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒 体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 l根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分 为体细胞突变和生殖细胞突变。 第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 l mtDNA编码基因的点突变: 这些突变主要与 脑、脊髓及神经性疾病有关，通常为母系遗传。 l mtDNA的大片段缺失和重复: 这类突变存在 于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和 肝病中，甚至衰老也与之有关。 l mtDNA数量的减少: 见于一些致死性婴儿呼吸 障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。 第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 一、一、线粒体基因组突变类型线粒体基因组突变类型 l（一）Leber遗传性视神经病 lLeber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科 医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人 类发现的第一种母系遗传的疾病。 l本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，导 致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧 失视力，周围视力通常无损害。 第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 n现已发现mtDNA上许多 位点的突变与LHON有关。 约50% LHON病例存在mtDNA 第11778位点的G转换成了A ，使NADH脱氢酶亚单位4（ ND4）蛋白质中第340位精 氨酸变成了组氨酸，从而 影响了线粒体能量的产生 。 n除此之外有10多个点突 变存在于该病中，他们分 布于ND1、ND2、ND3、ND4 、ND6、细胞色素C基因位 点内。 11778 GA LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(LHON) l（一）Leber遗传性视神经病 l（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 lmtDNA12SrRNA基因1555位点AG的突变与这类 耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变 导致机体对氨基糖甙类抗生素感性升高。 lAAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用 的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗 生素后才出现听力下降。 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 l（一）Leber遗传性视神经病 l（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 l（三）MELAS综合征 lMELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中 毒及中风样发作综合征。 l本病系母系遗传，但散发患者多见。 l特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细 血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 l线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样 发作综合征临床表现:为突发呕吐、乳 酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维。 少数患者伴痴呆、周围性偏头痛、眼外 肌无力或麻痹等。 80% 80% MELASMELAS病例病例mtDNAmtDNA编码的编码的tRNAtRNA基因基因 32433243位点有位点有AGAG。 一些少见的突变还可能出现在该基因的一些少见的突变还可能出现在该基因的 32913291、32713271、32563256和和32523252等位点。等位点。 这些突变改变了这些突变改变了tRNAtRNAleu leu基因 基因的结构，并使的结构，并使 该该tRNAtRNA基因和基因和rRNArRNA基因下游紧密结合的转录终基因下游紧密结合的转录终 止子失活，因此止子失活，因此MELASMELAS突变可能降低转录活性突变可能降低转录活性 并改变线粒体并改变线粒体rRNArRNA和和mRNAmRNA转录的比例。转录的比例。 l（一）Leber遗传性视神经病 l（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 l（三）MELAS综合征 l（四）MERRF综合征 又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,是一种线粒体 肌病，它除了具有破碎的肌红纤维和形态异常的线粒 体外，还伴有失调的阵挛性癫痫（周期性抽搐）。本 病有明显的母系遗传特点，患者的母系亲属常表现一 定症状如脑电图异常、扩张性心肌病等。 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 80%80%90%90%的患者的的患者的 mtDNAmtDNA的的tRNAtRNALys Lys基因 基因8344 8344 bpbp AGAG突变；小部分病人突变；小部分病人 是该基因的是该基因的83568356位存在位存在TCTC 突变。突变。 突变使突变使tRNAtRNA结构改变结构改变 ，线粒体蛋白质合成受阻，线粒体蛋白质合成受阻， 产生了一系列产生了一系列MERRFMERRF特定特定 的翻译产物，而几乎所有氧的翻译产物，而几乎所有氧 化磷酸化成分含量都减少。化磷酸化成分含量都减少。 8344 bp8344 bp l MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质 性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅 速降低。 20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才 会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常； 60-70岁的人mtDNA突变在63%时就表现中度异 常，突变为85%时则表现严重症状。 l（一）Leber遗传性视神经病 l（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 l（三）MELAS综合征 l（四）MERRF综合征 l（五）Kearns-Sayre 综合征 lKearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性 眼外肌麻痹。常见临床表现是进行性眼外肌麻痹 和视网膜色素变性。还包括心肌传导功能异常、 共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 KSSKSS mtDNAmtDNA的结构改变主要是大片段的缺失的结构改变主要是大片段的缺失 。 缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点 之间。之间。 由于缺失丢掉了许多基因，尤其是由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNAtRNA基因，基因， 因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的mtDNAmtDNA蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。 有约三分之一的有约三分之一的KSSKSS患者缺失发生在患者缺失发生在4977bp4977bp区区 域，该缺失在域，该缺失在ATPATP酶亚单位酶亚单位8 8和和NDND 5 5 基因存在断裂基因存在断裂 点。点。 l（一）Leber遗传性视神经病 l（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 l（三）MELAS综合征 l（四）MERRF综合征 l（五）Kearns-Sayre 综合征 l（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM） 二、二、常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 已发现与糖尿病相关的已发现与糖尿病相关的2020余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变. . 常见的常见的突变为突变为mt