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一、甾体激素类药物概况 1.甾体激素类药物 指分子结构中含有甾体结构的 激素类药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激 素两大类。 u皮质激素类药物用于临床的有醋酸可的松、氢 化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等。 u性激素分为雄性激素和蛋白同化激素、雌激素 及孕激素等，例如甲睾酮、苯丙酸诺龙、快雌 醇、黄体酮等药物。 2. 甾体和激素药物基本信息 l 甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括 医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物 有400多种,我国现有品种约占其三分之一，离世界先进 水平距离很大，甾体和激素类药物还有很大的发展空间 。 l目前，国家已把甾体激素药物新资源开发作为医药行业 近期技术发展的方向和重点之一。许多甾体药物特别是 技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需研 究开发。 l在甾体和激素药物的研发和产业化方面，湖北省已 经拥有相当好的基础，除了以黄姜为主的原料源头 外，还拥有一批已经在国内外市场立足的企业和研 究机构。 l目前我省已加工的黄姜产业链产品有：皂素、双烯 、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮 、表雄酮、单脂脱溴等。存在的主要问题是生产技 术含量较低，产品深加工程度不够，附加值偏低， 产业链位置较前。这些产品是甾体激素药物合成非 常宝贵的原料。把这些价值较低的原料进一步深加 工成甾体药物后可使这些产品的附加值大大提高。 二、黄姜皂素及其下游药物 1.我国从20世纪80年代初期开展野生药用薯蓣的 引种驯化栽培研究工作，以我国的盾叶薯蓣（ 黄姜）、小花盾叶薯蓣（白姜）为代表，经过 20多年的发展，高峰期盾叶薯蓣种植面积高达 200万亩，下面主要种植分布情况： 陨西、郧县 A.湖北省十堰地区 房县、竹山 种植面积约100万亩，年产皂素约300吨 竹溪、保康、南漳等 安康市 B. 陕西安康地区 旬阳 全市黄姜总产量达37.41万吨，实现产值5.68亿元， 白河 2003年底，安康市共有黄姜加工企业28个，从业人员1156人，现产值2.3亿元，销 售收入1.96亿元； C. 河南 内乡、淅川、西峡等县面积不少于15万亩； D. 湖南 安化等县面积不少于15万亩； E. 云南 丽江、罗平等县不少于15万亩 2.薯蓣皂甙元为原料合成甾体激素中间体和以皮 质激素、性激素、蛋白同化激素为主的数千种 国计民生特需的甾体激素类药物，如:双烯酮醋 酸酯（简称双烯）、黄体酮（孕酮）、去氢表 雄酮、醋酸孕酮（单酯）、强敌松、可的松系 列以及催产素、孕药及化妆类产品等多达上千 个品种。医药界称其为“药用黄金” 。 合成 黄 姜 多步合成 提取 黄 姜 3.甾体激素类药物属于国内外市场近100年来长盛 不衰的药品系列，其主要原因是该类药品具有用 途多、药理活性强、临床应用广等特点。 薯蓣皂甙元是各种天然甾体激素类药物的主要原 料，早已被世界各国所使用，并且有每年递增 15% 的市场需求趋势。 1998年产值约4亿元，1999年产值近10亿元。 1999年天津药业年消耗薯蓣皂甙元330吨。 据国内有关专家分析，我国年需求薯蓣皂甙元1500吨左右， 其中皮质激素产量占88%以上，其余的12%主要是雌激素、 孕激素、雄性激素和蛋白同化激素等。 国外甾体激素药物1990年销售额为108亿美元，年平均增长 率10.3%，2000年销售额达200亿元，占医药产品销售总额的 比率上升到6%。在甾体激素药物的总销售额中，皮质激素药 物的份额约占50% - 60%，在药物品种中，皮质激素占50% 左右，其生产量占甾体激素药物生产总量的80%。其它为性 激素和蛋白同化激素。 1997年起世界银行将薯蓣列为我国贫困地区的重点发展项目 ，据报道，薯蓣皂甙元将成为21世纪全球最紧缺的药材之一 。 皂素系列中间体参考价格表： 序号产品 市场价格（万元/吨） 1 皂素 48-50 2 双烯醇酮醋酸酯 80-100 3 去氢表雄酮 130 4 19-去甲基雄烯二酮 650 5 17-羟基黄体酮 290-320 6 沃氏氧化物 140 7 雄甾-4-烯-3-酮-1-酸 510 8 霉菌氧化物 210 4. 皂素生产面临的重要的问题是污染问题。以下是对昆明某 皂 素厂的设计生产分析： 该厂设计生产能力为20吨/年，每年6月份开始生产，12月底结束， 该厂2000年实际生产量为13吨/年，2001年实际产量为11吨/年。该厂每 年5月份开始收购野生资源，实际生产数据表明需要234吨野生黄姜方可 生产1吨皂素，同时消耗95% 的硫酸62.5吨，85%的石灰45吨，产生污水 1000吨。而近几年，假设我国年产皂甙元1000吨左右，也就是说在生产 水解物过程中产生的直接污水高达100万吨，相当于350万城市人口一天 的正常用水量（城市人口每人每天正常用水量为0.3 吨） 。如果将这些 污水直接排放将产生难以测算的环境污染 。 目前国内大多数水解厂在加工过程中造成的污水较 为严重，却没有较多地进行污水处理。墨西哥菊叶 薯蓣的皂素和淀粉含量较高，而纤维素含量较低， 如果用墨西哥菊叶薯蓣为原料进行水解物的生产， 产生的污水可比我国其他同类原料生产水解物造成 的污染减少50%以上，可以大大降低环保综合治理 的资金投入和难度。 二、云南菊叶薯蓣种苗基地考察情况 云南德宏州芒市菊叶薯蓣种苗基地位于芒市 凤平镇，菊叶薯蓣苗木基地约300亩，隶属 四川攀枝花光华集团，得到国家林业局 “948”项目资助。 德宏傣族景颇族自治州位于北回归线以南， 地势的基本特点是东北高而陡峻，西南低而 宽缓。一般海拔800-2100 m。 德宏地处低纬度高原，太阳辐射量大，是全国 的光照高质区之一。平均气温22.8-24.3，年 较温差11.8-12.8，州内有四种气候带：一是 北热带气候，二是南亚热带气候，三是中亚热 带气候，四是北亚热带及其他气候，其中北热 带降雨量最为丰富，年降雨量达2655.5mm 。 芒市菊叶薯蓣种苗起始种植于2004年5月，在 种植地海拔890m取样一株，观察到单株重为 700g。2004年以来，菊叶薯蓣在云南多个地区 引种，部分地区引种极其成功。 墨西哥菊叶薯蓣茎叶形态 三、黄姜或菊叶薯蓣皂素产业化建议 预计未来10-20年，甾体激素类药物仍然是国内外市场长盛 不衰的药品系列，估计年销售额在500-800亿元人民币左右 ，且以每年15%左右的速度递增，目前市场仍供不应求， 发展甾体激素类药物具有较好的经济效益。 在甾体激素类药物产业化过程中应考虑如下几个问题： 1. 上游：保证优质黄姜原料的供应。 十堰是黄姜的天然故乡，黄姜皂素和淀粉含量较高，品质 较好，可以在十堰地区建立优质黄姜种苗基地，同时与当 地农户签订黄姜种植和购销合同，通过“基地+农户”的模式 获得优质黄姜原料。 2、中游：研发清洁的黄姜皂素生产技术。 黄姜皂素生产的关键问题是废水和废渣，产业化的一个捷径是在十堰地区 联合一家通过环评的皂素生产企业，将华中科技大学的清洁生产技术应用 于皂素生产，在当地生产出皂素以供进一步化学合成；同时注重综合利用 黄姜淀粉糖副产品，可在当地新建一座工厂，以黄姜淀粉糖生产L-乳酸或 AD。 3、下游：延伸黄姜皂素产业链。 黄姜皂素产品本身的利润并不高，甾体激素类药物的利润主要来自皂素的 衍生物-甾体激素中间体及其终端产品，可深度开发十堰合作厂家提供 的皂素粗品，通过简单的化学合成，生产几种重要的甾体激素中间体，如 双烯、澳氏氧化物、黄体酮、17-羟基黄体酮、去氢表雄酮 和孕烯醇酮 等甾体激素药物原料，也可更进一步直接生产出激素终端产品，大力提高 皂素的附加值，这些工作可在广济药业产业园进行。 植物甾醇为原料生产AD、ADD和9-羟基-AD的模式与黄姜 和菊叶薯蓣皂素产业化的模式相似，即：上游（高品质甾醇 原料供应）-中游（清洁低成本发酵和提取技术）-下游（ AD衍生物的化学合成），这些工作不受地域限制，完全可在 广济药业产业园进行。 AD、ADD 雌 酮 睾丸酮 皮质醇 皮质酮 脱氢异雄酮 DHEA 氢化可的 松 AD系列产品 植物甾醇AD（雄烯二酮） ADD 9 OH-AD 激素药物 薯蓣皂素 双烯醇酮 地塞米松 氢化可的松 17-羟基黄体酮 皂素和AD都可合成同样产品 目前我国多数企业对于甾体药物生产还定位于简单的原 料中间体，这些产品需求量大，但利润小，且污染严重。而 国外多数企业已开始转向做利润巨大的高端甾体中间体和终 端医药，如氢化可的松，醋酸泼尼松，地塞米松等。 以下是国内生产甾体医药的部分企业： 浙江仙居药业有限公司 仙居药业有限公司前身为仙居制药厂，创建于1972年，是国家甾体激素类药 物、计划生育药物定点生产厂家、浙江省重点化工制药骨干企业，浙江省五 个一批企业。公司现有总资产6.53亿元，总股本2.5亿元，占地面积10万平 方米，员工1300人，其中专业人员525人。 仙居制药有限公司主要以生产皮质激素、 性激素、孕激素为主，拥有200吨原料药、50 亿片片剂、4亿粒胶囊、1亿支水针、100万支 冻干粉针剂的生产规模、主要原料产品醋酸泼 尼松、氢化泼尼松、安宫黄体酮、地塞米松等 采用国际标准生产，畅销全国，并远销东南亚 、欧美各国。十一酸睾酮、米非司酮等3个产 品成为国家级新药。肌松类药物维库溴铵及其 注射剂“仙林”产品填补了国内空白，分别通过 了FDA和GMP认证。抗早孕药物“含珠停”是浙 江名牌产品。“十五”期间，将投入新产品开发 资金1.65亿元、固定资产投资3亿元；规划现代 工业园区500亩用地；在杭州设立开发中心、 营销中心和融资中心，以吸引高精尖人才。 浙江仙居药业股份有限公司主要生产产品： 原 料 药 倍他米松丙酸倍氯米松丙酸氯倍他索 丙酸倍他米松 醋酸倍他米松 倍他米松磷酸钠 曲安奈德 戊酸倍他米松醋酸环丙孕酮 中 间 体 地塞米松环氧水解物 地塞米松环氧物 17-去羟氧化物 四烯孕二酮 倍他米松环氧水解物 倍他米松环氧物 倍他米松消除物 11羟化物 醋酸环丙孕酮酰化物 城固县振华生物科技有限责任公司 公司始建于1992年9月，是专业生产甾体激素类药物中间体的民营 高新技术企业。企业注册资金3000万元，资产总额2.1亿元，现有员 工426人，其中高中级技术及管理人员76人，公司分别在城固、西安 、洋县、山阳建立了6个分公司，现已生产开发甾体激素类药物中间 体产品13个，是目前国内最具规模的甾体激素医药中间体生产和供 货商。 公司生产的薯蓣皂素被中国品牌发展监督管理委员会和中国企 业改革与管理委员会共同认定为“中国薯蓣皂素质量公认十佳名优 品牌”，产量已占全国的20%。公司是目前国内最大的薯蓣皂素、双 烯醇酮醋酸酯生产企业，是西北地区最大的甾体激素医药中间体生 产厂家。2010年公司生产薯蓣皂素及双烯醇酮醋酸酯下游系列产品 共计628吨，完成工业总产值4.2亿元，实现销售收入3.1亿元，上缴 税金903万元。 公司年产薯蓣皂素800吨、双烯醇酮醋酸酯300吨、沃氏氧化物80 吨、孕烯醇酮80吨、醋酸去氢表雄酮80吨、黄体酮40吨，以及去氢表雄 酮、开环物、17-羟基黄体酮醋酸酯、19-羟基-4-雄烯二酮等多个双 烯下游高端产品。 公司主要产品 薯蓣皂甙 元 双烯醇酮醋 酸酯 19-去甲-4-雄烯 二酮（酸脱） 孕烯醇酮 醋酸孕酮 醋酸去氢表 雄酮 19-羟基-4-雄烯 二酮 去氢表雄酮 沃氏氧化 物 双烯醇酮醋 酸酯 19-去甲-5(10)- 雄烯二酮(碱脱) 黄体酮 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司（原丹江口市安泰激素公司），始建 于1992年，是一家专业生产、开发激素类药物中间体的高新技术企业。公司占 地面积3.5万平方米，资产总额1.2亿元。员工118人，其中专业技术人员70人 ，公司通过ISO9001质量体系认证，与华中科技大学联建鄂西北首家省级甾体 激素研发中心，是国家“星火计划”、“火炬计划”重点推荐高新技术企业。 公司产品已出口到印度、意大利、德国等国家。 公司拥有国内领先水平的四条现代化生产线，年产皂素60吨、双烯280吨、 沃氏氧化物200吨、甲基睾丸素5吨，是湖北省最大的激素类药物中间体生产企 业。公司与政府联建，已形成35万亩的黄姜种植基地，为公司长久发展提供优 质原料，成为中国最大的黄姜基地。公司生产的沃氏氧化物市场占有率第一。 丹江口开泰激素有限责任公司生产主要产品： 双烯醇酮醋酸酯 沃氏氧化物 醋酸去氢表雄酮 去氢表雄酮 17-羟基黄体酮醋酸酯 17-羟基黄体酮 表雄酮 酮肟物 甲基雄烯二醇 甲基睾丸素 薯蓣皂素 湖北芳通药业股份有限公司 公司前身是黄石皂素有限责任公司（原黄石皂素厂）于1997年9月经湖北省人民政府 批准设立的股份制企业。是从事甾体激素中间体系列产品生产经营为主的专业化公司，是 经省科技厅认定的高新技术企业。 公司的主要产品有双烯醇酮醋酸酯（简称双烯）、奥氏氧化物、17-羟基黄体酮、 17-羟基黄体酮醋酸酯（或称醋酸孕酮）、醋酸去氢表雄酮（或简称重排物）、去氢表雄 酮、孕烯醇酮等甾体激素药中间体系列产品，生产规模在全国同类产品中名列前3名，其中 双烯生产能力居全国首位。公司所生产的双烯和醋酸孕酮两个产品被评为“国家重点新