RDS与表面活性物质替代治疗.ppt

RDS与表面活性物质替代治疗 浙江大学医学院儿童医院 杜立中 2010.8.东莞 RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿 RDSRDS的流行病学的流行病学 是极早早产儿患病和死亡的主要原因是极早早产儿患病和死亡的主要原因 在活产婴儿，发病率约为在活产婴儿，发病率约为 1 %1 % 在美国每年约有在美国每年约有30,000 30,000 40,000 40,000 例例 出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻RDSRDS的的 严重程度严重程度 RDS RDS 在在 24 24 30 30 周的新生儿中发病率约为 周的新生儿中发病率约为50%50% 大于大于3030周者约为周者约为25%25% RDS病因和发病机理 - II型细胞与表面活性物质 表面活性物质的成分 ：脂类、蛋白、碳水 化合物。脂类占80- 90%（卵磷脂、磷脂 酰甘油，鞘磷脂等。 蛋白：SPA，SPB， SPC，SP-D 18-20周开始产生， 35-36周迅速增加 表面张力与RDS的发病 吸气 呼气 选择性早产 (indicated) 自然早产 RDS风险 胎龄（周） 肺液和新生儿适应 肺液吸收与呼吸窘迫发生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347 剖宫产与肺液的吸收 大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道 (ENaC)完成 传统认为的机械性（产道挤压）仅起部分作 用 选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎 儿-产后的过渡发生障碍 鼻上皮细胞钠吸收降低与TTN相关( Barker, J Pediatr,1997) 后期早产儿肺液吸收与呼吸困难 肺液的生理分泌： 有效液体分泌 (4-6 ml/kg/h) 对于肺发育是必 要的 液体分泌紊乱会引起肺发育不良 围产期肺液运动 分泌和吸收均依赖于离子转移 上皮细胞钠离子通道 (ENaC)与肺液转 运相关，在肺液清除中起到限速作用 出生时从分泌转为吸收 ENaC表达和活性受激素调节 胎龄与 ENaC 表达 Helve et al, Pediatrics 2007 Alpha Beta 皮质激素与肺液的吸收 ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月 儿！ 近足月儿(Near term) ENaC表达降低，使肺 液吸收延迟 大剂量激素能使ENaC转录增加，使近足月 儿肺液吸收增加（实验研究） 但临床产后激素应用对肺液清除的效果较 差 选择性剖宫产与RDS发生率 37周的选择性剖宫产，RDS的发生率为 73.8/1000 38周为42.3/1000 39周为17.8/1000 美国妇产科学会（ACOG）在2002年已推荐 选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫 缩开始后进行 RDS的预防问题 2010欧洲指南 欧洲RDS指南 -关于脐带延迟结扎 仍有争议 出生时有一半血液在胎盘 延迟结扎30-45秒,增加8-24%血容量 Meta分析提示: 增加Hct 减少后期输血 降低IVH 欧洲RDS指南 -关于表面活性物质剂量 至少100mg/kg磷脂 药动学提示: 100mg/kg磷脂半衰期更长,急性 期反应更好 多数采用一次性注入 对于 0.4) of the CURPAP trial is compared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial. 欧洲RDS指南 -关于积极撤机 CPAP或 NIPPV应用 允许性高碳酸血症: pH7.22 SIMV应用, 常频：6-7cmH2O 高频：8-9cmH2O Caffein应用： 减少呼吸暂停,减少BPD,减少神经系统异常 RDS的预防问题 预防早产? 产前皮质激素 后期早产儿产前皮质激素? 产后表面活性物质应用 产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸 窘迫和RDS？ 产前应用激素已证明能降低早产儿RDS和IVH的 发生 对(35周)选择性剖宫产儿产前应用激素研究较 少： 近足月儿（34-37周）产前激素： 减少呼吸窘迫 降低NICU的入院率 随机研显示：产前48小时用激素降低选择性剖宫 产儿RDS的发生(Stutchfield, BMJ 2005) 对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005 对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，选择性剖宫者 998例新生儿进行RCT研究 治疗组产前48h应用倍他米松，对照组不用 结果： 两组NICU入院数分别为11和24例 呼吸窘迫的发生率分别为2.4%和5.1% RDS分别为0.2%和1.1% 湿肺分别为2.1%和4.0% 后期早产儿产前皮质激素问题 2010 PAS 资料 后期早产儿(34-37周) 产前用1个疗程皮质激素(倍他米松 q12h, 产 前7天-6小时) 生后72小时肺功能检测(用表面活性物质前) 2010 PAS 资料 39 40 表面活性物质蛋白、表面活性物 质转运与RDS的发病 人类肺表面活性物质的组成成分人类肺表面活性物质的组成成分 磷脂磷脂: : 有多种组分有多种组分 脱辅基蛋白脱辅基蛋白 SP-ASP-A SP-DSP-D SP-BSP-B SP-CSP-C 先天性免疫先天性免疫 磷脂的吸附和分布磷脂的吸附和分布 DPPCDPPC PCPC PGPG PLPL cholchol proteinprotein II型细胞表面活性物质的合成 SP-B和SP-C的作用部位 SP-B和SP-B遗传性缺陷 在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP- B肽 遗传性SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治 疗包括表面活性物质替代疗法、辅助通气 和ECMO是难以起效的 目前仅一小部分SFTPB-相关疾病婴儿通过肺 移植能延长存活 慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷 (partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变 SP-B的产生减少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要间歇用氧 细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化 有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理 可能与激素促进SP-B基因表达有关 遗传性SP-C缺陷 在人类的SFTPC基因突变与新生儿急性呼吸 衰竭和婴儿及儿童的慢性间质性肺部疾病 相关 SP-C相关肺部疾病可由于病毒感染或其他肺 部应激而加重 关于ABCA3遗传性缺陷 ABCA3是ABC家族的一个成员 高度选择性地表达在肺泡2型细胞的板层 小体 能利用水解ATP的能量对脂类进行跨膜转 运，影响板层小体的形成以及肺表面活性 物质的合成和功能 ABCA3基因突变是导致严重新生儿呼吸窘 迫综合征的一个重要原因 Mikko Hallman. NEJM350;13，2004 正常 ABCA3突变 ABCA3突变 ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭 Shulenin研究了337例严重足月新生儿呼吸窘迫患 儿基因突变（ NEJM 2004; 350:1296） 47例属遗传性SP-B缺乏 6例SP-C缺乏 其他21例患儿有不明原因的严重表面活性物质缺 乏,其中发现16例有ABCA3突变(占76% ) 多数患儿在生后1个月内死亡 83% 有家族性 板层体缺陷，影响表面活性物质的生成 ABCA3基因多态性与RDS的关系 Association of polymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infants ABCA3基因多态性的研究 除致死性(如loss-of -function)ABCA3突变外， 基因多态性与疾病易感或程度的研究受到 了重视 ABCA3基因E292V突变在正常和RDS新生儿中的发 生率，前者0.4%而后者为3.8%,且气胸发生率 增加(Garmany, Pediatr Res. 2008 ) SNP rs13332514与RDS的病程延长和BPD相关（ Karjala