《风湿病的诊治进展》PPT课件.ppt

风湿病的诊治进展 风湿免疫科栗占国 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 ？ ？ 现状: 病人患者多 误诊误治多 专科医生少 研究进展快 患病率(%) 患病人数(万) RA0.34400 SLE0.0765 SS0.77820 AS0.3360 OA10(45岁)3000 主要风湿病的患病率及患病人数 风湿病的概念 1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能 异常为主的一类疾病。 2、风湿病多属自身免疫病。 骨科 呼吸 血液肾内 心内 风湿病 免疫学 皮肤 内分泌 风湿病的相关学科 风湿病的分类(1)（ACR, 1993） 分 类 疾 病 . 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病 . 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎 风湿病的分类(2)（ACR, 1983 ） 分 类 疾 病 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 风湿病的病因 感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17 风湿病易感基因 (1) 疾病 HLA基因 频率 (%) 患者 对照 相对危险度 强直性脊柱炎 赖特综合征 肠病性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3 90 70 50 70 45 50 8 8 8 30 20 25 90 40 10 6 3.5 3 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 风湿病的共同特点 1. 反复发作 2. 全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋 巴结肿大等 3. 多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、 血液、骨关节等 4. 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等 风湿病的特征性表现 1、皮疹 2、粘膜溃疡 3、皮下结节 4、腊肠指 5、皮肤硬化 6、多浆膜炎 7、关节炎/痛 8、晨僵 左图 干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿 右图 干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 风湿病的诊断依据 1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎 2、辅助检查： （1）自身抗体 （2）遗传标记: DR4 （3）影像学 * 病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准 关节炎的鉴别诊断 1. 关节和非关节 2. 关节痛和关节炎 3. 感染性和非感染性 4. 急性和慢性 5. 多关节炎和少关节炎 6. 关节炎和全身性疾病 7. 必要的检查 (1) 体征、穿刺、影像学 (2) 实验室 8. 结论和演变 常见关节炎的特点 鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA 发病年龄(岁) 性别(男:女) 起病方式 关节受累 小关节 对称性 晨僵时间 骶髂关节炎 X线 对称性 眼受累 心脏受累 皮肤/指甲病变 感染与发病 RF HLA-B27 青中年 1:3 慢 100% 对称 长 可有 30% 可见 有关 + 中老年 1:11.5 慢 不定 不定 短 3个月 2、腰椎活动受限 3、胸扩展度受限 4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断 SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997) 1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助 II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪 III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性 1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性 IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶 V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描 VI. 自身抗体： 抗SS A或SSB抗体阳性 干燥综合症国际分类(诊断) 标准(2002年) * 1. pSS：无原发病，有下述两项： a. I-VI中4项以上(IV和VI必备)； b.III-VI中3项阳性 2. sSS：CTDI，II中任1项III-V中任2项 3. 除外：放疗史，丙肝等。 混合性结缔组织病(MCTD) 1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀 2、抗nRNP抗体阳性 3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害 * 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之一者可诊断。 皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975) 1. 对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退 2. 肌活检阳性 3. 肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT 4. 肌电图示肌源性损害 5. 典型皮疹 具备1-4项者可诊断多肌炎 具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎 未分化型结缔组织病(UCTD) 诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 风湿病的实验室检查 1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP 、 SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、 角蛋 白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗 m-DNA抗体。 2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、 HLA-B27。 3、急性时相反应物：ESR、CRP、AAG。 风湿病的其它检查 1、急性时相指标： ESR ASO 无诊断意义 CRP 2、遗留标志： HLA-B27 HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1） 3、影像学： X光、CT、MRI 抗核抗体的分类 1. 抗DNA抗体 抗双链DNA (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋DNA (z-DNA) 抗体 2. 抗组蛋白抗体 总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4 3. 抗非组 蛋白抗体 抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA 、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、 RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。 抗着丝点抗体(ACA) 4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体 。 5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。 风湿病的自身抗体(1) 类风湿关节炎（RA） 隐性类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子抗体 抗CCP抗体 RANA抗体 P68抗体 敏感性(%) 特异性(%) 50 25-45 37 33 48-92 60-70 60-90 70 70-90 99.6 78-97 87-95 70-90 98 87-90 92 名 称 风湿病的自身抗体(2) 系统性红斑狼疮（SLE） 抗 体 敏感性(%) 特异性(%) 抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 Sm抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 组蛋白抗体 U1-RNP抗体 SS-A (Ro) 抗体 SS-B (La) 抗体 磷脂抗体 PCNA抗体 80 97 99 92 95 50 87-94 70 40 75 95 99 80 25 85 70 30-80 50 25-35 15 20-40 5 风湿病的自身抗体(3) 干燥综合征（SS） 硬皮病（PSS） 皮肌炎/多肌炎（ DM/PM） SSB抗体 SSA抗体 抗核抗体（ANA） 类风湿因子（RF） a-胞衬蛋白抗体（AaFA） RNP抗体 Scl70抗体 抗着丝点抗体（ACA） 抗核抗体（ANA） PM-1抗体 Jo-1抗体 抗核抗体（ANA） 风湿病的自身抗体(4) 血管炎 抗磷脂抗体综合征 混合性结缔组织病 （MCTD） 抗中性粒细胞浆抗体 （ANCA） 抗磷脂抗体（Acl） 狼疮抗凝物质 U1RNP抗体（70kd） 抗核抗体（ANA） 概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗 风湿病治疗原则 1、病人教育 2、早期治疗 3、联合用药 4、方案个体化 5、功能活动 风湿病治疗分类 非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、 选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶 、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华 糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗 (HLA、TCR疫苗及基因治疗) 2、免疫净化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫调节药 抗痛风药 软骨保护剂 植物药 一、非甾体抗炎药（NSAIDS） 传统的NSAIDS 扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬、奥湿克 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 选择性COX2抑制剂 万络、西乐葆、依托考昔、COX189 风湿病的治疗(1) 风湿病的治疗(2) 二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变 病情的抗风湿药（DMARDS） 柳氮磺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺 三、免疫抑制剂 甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、 环孢素A、硫唑嘌呤 风湿病的治疗(4) 五、免疫及生物制剂 细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel 多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1） T细胞疫苗 基因治疗（IL4、IL11 etc） 经口耐受（CII） 六、免疫清除与重建 免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植 免疫治疗的趋势 “ abrogate T cell activation, and inhibit the outgrowth of T cell clones” “阻止T细胞激活,抑制T细胞增殖” C.M.Weyand, Rheumatoloy, 2000 多肽/疫苗类制剂 1. HLA-DR4/DR1多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rheum, 2000 2. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可缓解关节肿痛及晨僵,无明显 不良反应(肌注, 90-300mg, 1次/4周)。 Moreland, A & R, 1998 3. 非抗原性多肽 (HLA-DRb1结合肽, Copolymers) 动物试验阶段, 初步结果较好。 免 疫 净 化 误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制RA的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建 干细胞移植 干细胞移植治疗RA效果评价 Center No. T-cell(-)GraftRemission Leiden Sydney Perth Melbourne Hobart Brussels Chicago Omaha 12 4 1 1 1 2 4 1 Y N N N N Y Y N PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto 8 Rsp(721m) 1 Rsp 1Y, 3 Rsp 3-12M Cr 2Y, Cr 15M, 10m 5m 3 Rsp (1Y) 3m Ref Verburg Snowden Joske McColl Lowenthall Durez Burt Pavletic * 近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件 结 论 经早期及正规治疗，绝大多数 风湿病患者可完全缓解。 概念：属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一 类全身性疾病。 临床：表现多种多样，常有血清学免疫异常，各有 其临床特点。 治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的 策略的转变 预后：经早期及正确治疗绝大多数患者预后良好。 展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。 小 结 风湿免疫专业NIH资助 情况（1989-1999） 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1989 1999 内科平均 （美元） 风湿免疫 （美元） 人民医院风湿免疫科 风湿病学发展的缩影 3人 + 1台显微镜 40人之队伍： 8名教授、副教授 博士、博士后：16名研究生 科研经费：300余万(国家杰出青年基金等) 谢 谢 北京大学人民医院风湿免疫科 1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较 1996年 药物维持量 2002年 药物维持量 HCQ SSZ MTX Az