制药企业及GMP认证过程中ISO9000族标准的应用制药工程专业毕业设计毕业论文.doc

毕 业 设 计目 录内容摘要（2）前 言（3） 概 述（4）1 GMP概述 （4） 1.1 概述 （4） 1.2 GMP的基本原则（4） 1.3 GMP的主要内容（5）1.4 GMP认证（5）2 ISO 9000族标准概述（5） 2.1 概述（5） 2.2 ISO 9000族标准的理论基础（6） 2.3 ISO质量管理体系的要求（6） 2.3.1 管理职责 （6） 2.3.2 资源管理 （7） 2.3.3 产品实现（7）2.4 质量体系认证（8）3 基础术语及要求（8） 3.1 GMP术语与定义(8) 3.2 质量术语与定义(9)4 质量管理体系文件化要求(10)5 制药企业质量体系要符合GMP要求(11)6 GMP认证过程中ISO 9000族标准的应用(12) 6.1 八项基本原则的应用(13) 6.2 过程模式的应用(15) 6.3 PDCA方法的应用(16) 6.4 GMP与ISO 9001质量管理体系 要求内容要求的比较(16)7 结束语(17) 8 参考文献 (18) 内 容 摘 要本论文是为适应制药企业GMP的实施与认证的需要，以我国GMP（1998年修订）为基准，与ISO 9000族国际标准相结合，利用ISO 9001的八项原则及过程模式、PDCA循环的基础理论实现质量体系的持续改进。通过对GMP与ISO 9001质量管理体系 要求的内容和要求的比较，吸收ISO 9000族标准的“营养成分”，充实企业GMP的实施，把他们视为一个有机的整体，使企业健康地发展。尽管GMP与ISO 9000族标准在质量体系等方面是有机联系的，但是GMP是一个独立的系统。所以，制药企业的质量体系必须以GMP的规定作为制度企业自己文件系统的依据。关键词：ISO 9000 GMP . 应用前言 药品生产质量管理规范(GMP)是为适应保证药品生产质量管理的需要而产生的它是人类社会发展科学技术进步的必然结果同样，ISO 9000质量管理和质量保证标准系列的出现也不是必然的,它也是现代化科学技术和生产力发展的必然结果,是国际贸易发展一定时期的必然要求,也是质量管理发展到一定阶段的产物ISO 9000质量管理和质量保证标准系列的不断发展完善，在促进着和影响着的发展完善药品生产企业通过认证，这是药品管理法制化、科学化和规范化的要求，也是国家加大药品生产结构调整力度的要求。实施GMP实质是药品生产企业的一场革命。从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，使制药企业一切行为按GMP法规办事，一切行为有记录，一切行为有复核，一切行为有监控，最大限度地降低人为差错，防止混淆，防止污染和交叉污染。ISO 9000族标准与GMP要求药品生产企业的质量体系文件化。文件化是质量管理体系的特点之一。质量体系文件化是ISO 9000族标准建立质量体系的基本原则，也是药品生产企业通过GMP认证的基础工作，编制GMP文件是实施GMP和通过GMP的必要途径。在编制企业的文件系统中吸收ISO 9000族标准的营养成分充实企业的GMP，使之成为一个充满活力的有机整体。 在论文编写过程中得到了洪生伟老师的大力支持，同时也得到了所在单位浙江天元生物药业股份公司的帮助，在此表示万分的感谢！1 GMP概况 在国际上，GMP已成为药品生产企业和质量管理的基础准则，是一套系统的管理制度。实施GMP不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面管理制度。1.1 概况GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs 的缩，GMP可直译为“优良药品的生产实践”。我国的GMP全称“药品生产质量管理规范”。国家药品监督管理局1999年6月18日颁布实施修订版。GMP是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的实施GMP的目标在于将人为的差错控制在最低的限度，防止药品的污染，保证高质量产品的质量管理体系。a 将人为的差错控制在最低的限度b 防止对药品的污染和降低质量c 保证高质量的质量管理体系1.2 GMP的基本原则GMP的基本点是：要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、污染和交叉污染。其基本原则有：a 药品生产企业必须有足够的资历合格的于生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。b 操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。c 应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。d 应按每批生产任务下达书面指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。e 所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。f 确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。g 符合规定要求的物料、包装容器和标签。h 合适的储存和运行设备。i 全生产过程严密的有效地控制和管理。j 应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。k 合格的储存和运输设备。l 应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。m 合格的质量检验人员、设备和管理。n 生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。o 采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史p 对产品的储存和销售中影响质量的危险应降低到最低限度。q 建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。r 了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。s 对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。1.3 GMP（1998年修订）的主要内容GMP的中心思想是：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。GMP是药品生产质量全面管理控制的准则。它的内容可以包括湿件、硬件、和软件。湿件指人员，硬件指厂房与设施、设备等，软件是指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理制度。1.4 GMP认证药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施药品GMP监督检验并取得认可的一种制度。是国际药品贸易和监督的主要内容，也是取保药品质量的稳定性、安全性、和有效性的一种科学的、先进的管理手段。为保证药品GMP认证制度的实施成立组织机构，制定了认证管理办法，在一些方面采取措施。国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作，负责对药品GMP检查员的培训考核和聘任；负责国际药品贸易中药品认证互认工作。国家药品监督管理局药品认证管理中心为具体办事机构，负责实施药品GMP认证工作。GMP认证程序：a 认证申请 b 资料审查c 现场检查确定现场检查方案确定现场检查组现场检查步骤抽取样本现场检查报告d 认证检验e 综合评定f 审批g 颁发证书h 认证终止i 证后监督j 证书的效期与延长2 ISO 9000族标准概述ISO 9000族标准自1987年3月发布，十数年来该标准不断修订完善，现已颁布ISO 9000族标准2000年版。我国自1992年等同采用ISO 9000族标准，颁布GB/T I900 2000质量管理体系系列标准以来全国出现了贯彻标准和认证的热潮。2.1 概述ISO 9000族标准是由ISO/TC 176质量管理和质量保证技术委员会制定。在2000年版ISO 9000族标准中，只包括4个核心标准：a ISO 9000 2000 质量管理体系 基础和术语b ISO 9001 2000 质量管理体系 要求c ISO 9004 2000 质量管理体系 业绩改进指南d ISO 19011 2002 质量管理体系 质量和环境审核指南2.2 ISO 9000族标准的理论基础（八项原则）在2000版ISO 9000族标准中，八项基本原则既是其理论基础，同时又是组织的领导者进行质量管理的基本原则。“为了成功地领导和运作一个组织，需要采用一种系统和透明的方式进行管理。针对所有相关的需求，实施并保持持续改进其业绩的管理体系，可使组织获得成功。质量管理是组织各项管理的内容之一，最高管理者可在八项质量管理原则指导下，领导组织进行业绩改进。”a 以顾客为关注焦点 组织依存于其顾客，因此，组织应当理解顾客当前的和未来的需求，满足顾客要求并争取超越顾客期望。b 领导作用 领导者确立组织统一的宗旨及方向。他们应当创造并保持使员工能实现组织目标的内部环境。c 全员参与各级人员都是组织之本，只有他们的充分参与，才能是他们的长干为组织带来收益。d 过程方法将活动和相关的资源作为过程进行管理，可以更高效地得到期望的结果。e 管理的系统方法 将相互关联的过程作为系统加以识别、理解和管理，有助于组织提高实现目标的有效性和效率。f 持续改进持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒目标。g 基于事实的决策过程有效决策是建立在数据和信息分析的基础上。h 与供方互利的关系组织与供方是相互依存的，互利的关系可增加双方创造价值的能力。2.3 质量管理体系要求和控制点2.3.1 管理职责管理承诺 最高领导者应通过以下活动，对其建立、实施质量管理体系并持续改进其有效性的承诺提供证据：a 向组织传达满足顾客的法律法规要求的重要性b 制定质量方针c 确保质量目标的制定d 进行管理审核e 确保资源的获得以顾客为关注焦点 最高管理者应以增进顾客满意为目的，确保顾客的要求得到确认并予以满足。质量方针政策 最高管理者应确保质量方针：a 与组织的宗旨相适应b 包括满足要求和持续改进质量体系有效性的承诺c 提供和评审质量目标的框架d 在组织内得到沟通和理解e 在持续适应性方面得到评审 策划 质量策划是致力于制定质量目标并规定必要作业过程和相关资源以实现质量目标的活动。对质量体系 总体策划的要求，总体策划的结果可由组织的质量目标、质量体系文件（质量手册、程序文件等）以及各项质量活动（过程）实施具有适宜的资源来证实。 职责、权限和沟通 为促进有效的质量管理最高管理者应确保组织内的职责、权限和沟通 管理评审 最高管理者应按策划的时间间隔评审质量管理体系，以确保其持续 适宜性、充分性和有效性。评审应包括评价质量管理体系改进的机会和变更的需要，包括质量方针和质量目标。2.3.2 资源管理资源的提供 组织应确定并提供以下所需的资源：a。实施、保持质量管理体系并持续改进其有效性；b。通过满足顾客要求，增进顾客满意。资源的范围 是对组织各种资源的总体要求，应包括市场销售、设计、生产（或服务提供）以及后勤支持所需的各种资源。包括：人员、基础设施和工作环境。资源的提供 组织应根据其产品设计、生产和提供的需要、识别并提供优质服务在产品实现过程的各阶段为使各过程能有效运行所需的资源，以及测量、分析与改进过程的有效运作所需的资源。以便实施、保持质量管理体系，并持续改进其有效性，产品质量使顾客满意。标准要求的证实 资源的提供与管理在不同职能部门有不同的要求，因此，可通过产品实现过程的各阶段以及测量、分析与改进过程各阶段的不同需要，提供相应的要求，管理规定以及实际运作情况的证据。2.3.3 产品实现产品实现的策划 组织应策划和开发产品实现所需的过程，产品实现的策划应与质量管理体系其它过程的要求相一致。与顾客有关的过程 组织只有充分了解顾客的要求和期望，才能确定产品产品的合理质量要求从而达到顾客满意。组织应评审与产品有关的要求，以确保组织能按顾客要求提供产品，并对有关方面确定并实施与顾客沟通。设计和开发 是将“要求”转换为规定的特性或产品、过程或体系的规范的一组过程。产品的设计与开发是将产品要求转换为规定的产品特性（硬件制造业）或产品（服务）规范、服务提供规范和质量控制规范（服务业）的一组过程。产品要求（输入）通过“设计与开发过程”转换成生产的依据（输出）。同时也为采购过程和产品测量过程提供“输入”。因此，它是产品实现过程的关键环节，直接影响外供产品的质量。采购 组织应确保采购的产品符合规定的采购要求。对供方及采购的产品控制的类型应取决于采购的产品实现或最终产品的影响。应根据供方按组织的要求提供产品的能力评价和选择供方，应制度选择、评价和重新评价准则。评价结果及所引起的任何必要措施的记录应予以保持。生产和服务提供 组织应对整个生产过程（或服务提供过程）的控制进行策划，对直接影响产品质量的关键环节实施重点控制。应调查其过程能力，按人、机、料、法、环（4M1E）分析影响过程质量的主要因素，找出薄弱环节，通过试验来确认措施的有效性，然后以作业指导文件或服务提供规范，质量控制规范的方式加以实施。生产过程控制或服务提供过程策划时，应包括：标识和可追溯性，顾客财产，产品防护的条款要求的满足。监视和测量装置的控制 组织应确定需实施监视和测量以及所需的监视和测量装置，为产品符合确定的要求提供证据。 测量分析与改进组织应策划并实施以下方面所需的监视、测量、分析和改进过程：a.证实产品的符合性，b.确保质量管理体系的符合性，c.维持改进质量管理体系的有效性。包括对统计技术在内的适用方法及其应用程度的确定。2.4 质量体系认证质量体系认证是指质量体系认证机构确认，并颁发质量体系认证证书证明企业的质量体系的质量保证能力符合质量保证标准要求的活动。体系认证的依据是GB/T 19000 系列的质量保证标准或其他国际公认的质量体系规范。体系认证遵循自愿申请的原则。3 基础术语及要求3.1 GMP术语与定义国家药品监督管理局颁布的药品生产管理规范（1998年修订）第八十五条对规范使用的术语及其含义有了明确的界定。编制药品生产企业的文件应以此为依据。对GMP（1998年修订）未收载的术语及其定义，我们以GMP实施指南（1992年版）和WHO的GMP（1992年版）的术语作为补充参考。对重复的术语应以法定的为依据。我国GMP（1998年修订）以及的（1992年版）收载的术语及其含义：药品（Pharmaceutical Product）：受出口国和进口国的药物法律管制，以成品的药品剂型或成品剂型的原料而供应的任何人用药或食用动物用的兽药。原料（Staring Material）：用于药品生产的规定质量的所有物料，但包装材料除外。质量（Quality）：产品、过程或服务满足规定或潜在要求（或需要）的特征和特征总和。质量管理（Quality Management）：对确定的和达到质量要求所必要的职能和活动的管理。质量控制（Quality Control）：质量控制是的一部分，涉及取样、规格标准、检验和保证必要的有关的检验；保证质量不符合要求的物料不准发放，质量不符合要求的产品不准发放和销售的组织、文件和发放规程。质量控制不限于实验室操作，必须包括有关产品质量的一切决定。质量保证（Quality Assurance）：为确保产品符合规定的质量要求所需要的系统措施。这些措施的整体被称为质量保证。通常包括组织结构、程序和工艺。质量体系（Quality System）：为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等构成的有机整体。系统（System）：活动与技术相互作用形成有机整体的一个管理模式。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。待验（Quarantine）：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录（Batch Record）：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡（Reconciliation）：产品或物料的理论量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程（Standard Operating Procdure）：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。洁净区（Clean Area）：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留的功能。校准（Calibration）：在规定的条件下确定测量（特别是称量）、记录和控制仪器或系统的显示值或物料量器标示值，与参考标准对应的已知值之间的相互关系的一套操作，应确定测量结果的合格限度。验证（Validation）：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。3.2 质量术语标准与定义质量术语是使用ISO 9000：2000 质量管理体系基础术语。其主要术语及含义：产品（Product）：过程的结果。质量（Quality）：一组固有特性满足要求的程度。要求（Requirement）：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。管理（Management）：指挥和控制组织的协调的活动。质量管理（Quality Management）：在质量方面指挥和控制组织的协调活动。质量管理体系（Quality Management System）：在质量方面指挥和控制组织的管理体系。质量策划（Quality Planning）：质量管理的一部分，致力于制定质量目标并规定必要的运行过程和相关资源以实现质量目标。质量控制（Quality Control）：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。质量保证（Quality Assurance）：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。质量改进（Quality Improvement）：质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力。 记录（Record）：阐明所取得的结果或提供所完成活动的证据的文件。组织（Organization）：职责、权限和相互关系得到安排的一组人员及设施。顾客（Customer）：接受产品的组织或个人。供方（Supplier）：提供产品的组织或个人。过程（Process）：一组将输出转化为输入的相互关联或相互作用的活动。合格（符合）（Conformity）：满足要求。缺陷（Defect）：未满足与预期或规定用途有关的要求。质量手册（Quality manual）：规定组织质量管理体系的文件。验证（Verification）：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。确认（Validation）：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。4 质量管理体系文件化要求质量管理体系能够帮助组织增进顾客满意。顾客要求产品具有满足其需求和期望的特性。企业在了解顾客的需求和期望后，将其转化为产品质量要求，在产品规范中表述。顾客要求可以由顾客以合同方式规定或由企业经市场调研后确定。在任一情况下，顾客最终评定产品的可接受性。因为顾客的需求和期望时间的推延，科学技术的不断发展而不断变化，这就促进企业持续地改进其产品和过程。质量管理体系方法鼓励企业分析顾客要求，规定相关的过程，并使其持续受控，以实现向顾客提供满意的产品。质量体系能提供持续改进的框架，以增加顾客和其它相关方满意的可能性。质量管理体系是指企业为实施质量管理所需的组织机构、程序、过程和资源。它是企业的硬件与软件，专业技术与管理技术密切结合而成的有机结合体。企业质量体系的建立和运作，应确保其所覆盖的产品质量能持续稳定地达到规定的质量要求，满足用户的需要和期望。这样不仅可增强企业的管理素质，而且还可以提高企业的质量能力。也有利于企业在合同环境下，为提供各种外部质量保证要求奠定扎实的基础。一个企业的质量体系在设计和实施中会受到这个企业的特定目标、产品、过程和其具体实践的影响。为了确保所建立的质量体系能够适合企业自身的需要，应使质量体系与企业提供的产品、生产经营活动的类型和特点相适应。企业建立质量体系时，应考虑以下四个方面的问题：a 必须满足企业和顾客的需要b 必须考虑风险、成本和利益c 必须结合产品类别的特点d 必须结合企业的特点ISO 9000族标准对过程的控制提出了要求或指南，以使产品的技术规范和过程技术规范能编制得更科学、合理、能得到有效的贯彻实施从而更好地满足产品质量要求。ISO 9000族标准的要求或指南是一种过程网络的控制要求或指南，不同于产品的质量要求。不同的工业行业/经济部门的企业提供不同的产品，其产品质量要求是互不相同的，但是产品质量的形成过程却基本相同。各种过程的各个环节如何加以有效控制，也已形成一套较成熟的控制经验。ISO 9000族标准正是各国质量管理和质量保证成功经验的科学总结。必须注意的是各种过程的有效控制有其“共性”的一面，但有其“个性”的一面。不同行业的企业对各种过程进行控制时，还必须结合行业特色，不同过程的具体要求（包括技术需要）。企业的经验和用户的要求等使用适宜的控制方法，真正从技术上把易出现问题的环节加以有效控制，才能确保该过程的工作（输出）质量满足输入的要求。因此，ISO 9000族标准对如何才能把过程加以有效控制具体办法不作统一规定，而且企业依据具体情况灵活掌握。ISO 9000族标准2000版鼓励在制定实施管理体系以及改进其有效性时采用“过程方法”，达到满足顾客要求，提高顾客满意程度。为使组织有效运行，必须识别和管理众多相互关联的过程。例如领导的策划、协调、检查、改进过程、人员的选聘、培训、监控过程，产品的设计、生产过程，采购过程，产品、过程和体系的检查过程，信息的收集、传递、汇总、分析与处理过程，不合格的控制和纠正、预防措施的实施过程，质量体系的维持改进过程等等。过程方法在质量管理体系应用时应重点注意：a 理解和满足要求b 以“增值”角度考虑过程c 重视“过程”的业绩d 持续改进过程5 制药企业质量体系要符合GMP要求制药企业实施GMP是国家宏观调控与人们用药安全有效的需要；GMP是药品生产和质量管理的基本准则。因此，制药企业质量体系一定要符合GMP要求，制药企业质量体系要素选用应与GMP要求相适应。必须明确制药企业质量体系的中心是GMP。a. 机构与人员GMP诸要求中首要的要求是人员。制药企业的机构组织作为质量保证的组成部分，GMP强调了“药品生产企业应建立生产和质量管理机构”。也可以说，机构与人员是GMP的首要要求。一个满意的质量保证体系的建立和维护及药品、原料药的正确生产和管理都要依靠人。因此，必须有足够的合格人员实现生产企业负责的全部任务，个人应清楚地了解自己的责任，并有文字记录。所有的人员应知晓与本人有关的GMP。b. 厂房与设施药品生产企业的硬件中，首当其冲的是厂房与设施。 厂房选址、设计、施工、改造和保养要适合生产操作。其局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交叉污染、积尘积秽，以达到避免对产品质量有任何不良影响的目的。 我国GMP（1998年修订）中的设施包括了空气净化设施、照明设施、防止昆虫和其他动物进入的设施、通风除烟降尘降温设施、防静电防震设施等等。c. 设备 设备定位、设计、建造、改建及维护应适合操作。设备的布局及设计应使产生差错的危险降低到最低限度，并便于有效地清洗和维护，以避免交叉污染、积聚灰尘及污垢，及其他影响药品质量的因素。d. 物料制药企业的主要目的是从物料（活性成分、辅料、包装材料）生产出成品用于患者，因此，物料是制药企业主要的要求。收进的物料及成品直接或加工后，应立即将其置于待验状态，直至发放使用或销售。所有物料和产品应在适当的条件下储存，并且采用按批隔离的方式及先进先出的运转原则。e. 卫生 卫生包含了环境卫生、工艺卫生和个人卫生。GMP强调了“药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人管理”。在药品生产的各方面，应具有高水准的环境与卫生。环境与卫生的范围包括人员、厂房、设施和容器、生产物料和容器、清洗和消毒用品以及可能成为产品污染的任何事物。通过环境和卫生的综合治理，消除潜在的污染源。洁净室的管理、工作服的管理都十分重要。生产工艺卫生包括物料、设备、容器、工艺技术及工艺流程等的卫生。卫生是GMP的支持点。制药企业的所有人员，均应接受健康检查，均应进行个人卫生习惯的培训并按个人卫生程序执行。卫生不仅反映了人员素质，也反映了整个制药企业的形象。，f. 验证 验证是质量体系中不可缺少的要求。验证是检验GMP实施的一面镜子。实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。 验证研究是GMP的一个基础，应按预定的验证方案进行。记录的验证结果和结论应有书目报告，并妥善保存。应在验证研究的基础上建立工艺和规程，并定期在验证，以确保依然能达到预期的效果。g. 文件 文件是质量保证体系的一部分，它涉及GMP的所有方面。其目的在于确定所有物料的规格标准、生产和检验方法；保证与生产有关的所有人员知道做什么，何时做；保证授权人具有足够的资料决定一批药品是否发放；提供可对怀疑有缺陷产品的历史进行调查的线索；文件的设计和使用取决于生产者。h. 生产管理 GMP中的生产管理是综合的要求，主要涉及过程质量、过程控制等要求。WHO的GMP（1992版）第二部分“生产和质量控制”确定了生产管理的原则是：生产操作者应按明确的规程进行，并符合生产和销售许可证的要求，其目的是获得质量合格的产品。i. 质量管理我国制药企业的质量管理部相当于国外所称的QA部，又分工为质量管理和质量控制两部分。前者与法规政策有关，后者主要具质量检验职能，但不能截然分开。质量控制涉及取样、规格标准、测试及组织机构、文件、发放程序，保证进行必要的有关的检验。在质量评定合格之前，物料不得发放使用，产品不得发放销售或供应。质量控制不只限于实验室操作，它涉及一切有关产品质量的决定。GMP强调了质量控制独立于生产部门是重要的。j. 产品销售与回收质量体系强调了营销质量；GMP强调了产品销售与收回，制药企业应有一个能及时、有效地从市场上收回已知或怀疑有缺陷产品的系统。k. 投诉与不良反应报告GMP要求，所有投诉以及其他有关有隐患产品的信息，必须书面规程进行仔细的检查由于药品是关系人命安危的特殊商品，所以，GMP强调了不良反应的监测报告工作。l. 自检自检的目的是评价企业生产及质量控制的所有方面是否符合GMP要求。自检程序应能发现履行GMP的不足之处，并提出必要的改正措施。自检应为常规活动，另外，也要在特别的情况下进行自检。例如，产品回收、或重复拒收，或药品监督管理当局通知检查。负责自检的小组应有能客观地评价GMP执行情况的人员组成，执行全部有关纠正活动的建议。自检程序应有文件规定，并有有效的监督程序。6 GMP认证过程中ISO 9000族标准的应用 GMP与ISO 9000标准都强调预防为主和全面质量改进。 质量体系是一个组织落实、有物质保证、有具体工作内容的有机体。企业建立质量体系的目的之一，在于使质量有关的各项活动处于受控状态，预防和避免质量问题的产生，而不是完全依靠事后的检查，因此，工作重点是：应立足于过程的控制为主，实行预防和把关相结合，采取各种方法查明实际的或潜在的质量问题，并采取预防和补救措施，把质量问题消灭在形成过程之中。为了达到上述目标，要求对影响产品质量的技术、管理和人员的因素进行控制，要求在质量螺旋环所有各个过程中对影响质量的活动进行恰当而连续的监控，并建立一个监控和信息反馈系统，保证生产方法、人员、物资、设备、检测仪器都必须处于良好状态。开展质量管理的其中一个目的还在于改进质量体系过程，以使达到不断改进质量的目的。质量体系是过程的网络，建立质量体系是从系统的高度对组成体系的网络进行优化和规范，依靠质量改进，使之不断完善和提高，其最终目的是使生产方式和用户在成本、风险、效应三者取得最佳组合。所以，预防为主，全面改进，应用ISO 9000标准原理及方法加强对制药企业科学化、规范化的管理。 6.1 八项基本原则的应用八项管理原则是在总结质量管理实践经验的基础上用高度概括的语言所表达的最基本、最通用的一般规律，可以指导一个组织在长期内通过关注顾客及其他相关方的需求和期望而达到改进其总体业绩的目的。它可以成为组织文化的一个重要组成部分。同样，在制药企业应时刻关注顾客的需求，发挥组织的领导作用，运用过程的方法，全员参与努力实现管理的规范化、系统化，并持续改进组织的业绩，以达到与供方互利为目标。a. 以顾客为关注焦点组织要明确谁是自己的顾客，要调查顾客的需求是什么，要研究怎么满足顾客。顾客既指组织外的个人或组织，也指组织内部的生产和活动中接受前一过程输出的部门、岗位或个人。对潜在顾客也不容忽视，虽然他们对产品的购买欲望暂时还没有成为现实，但是如果条件成熟，他们就会成为组织的一大批现实顾客。还要认识到市场是变化的，顾客是动态的顾客的需求和欲望也是不断发展的。因此，组织要及时地调整自己的经营策略和采取必要的措施，以适应市场的变化满足顾客不断发展的需求和期望，还应超越顾客的需求和期望，使自己的产品和服务处于领先的地位。b. 领导作用一个组织的领导者，即最高领导者是：“在最高层指挥和控制组织的一个或一组人。”（GB/T 19000 2000 3.2.7）最高管理者要想指挥好和控制好一个组织，必须做好确定方向、策划未来、激励员工、协调活动和营造一个良好的内部环境等工作。“最高管理者的领导作用、承诺和积极参与，对建立并保持一个有效和高效的质量管理体系，并使所有相关方获益是必不可少的”。在领导方式上，最高管理者还有做到透明、务实和以身作则。企业最高管理者应对企业的质量方针制定和实施负责。企业最高管理者应根据企业的现状、发展和形势变化，研究制定和批准适合企业特点的质量方针，并形成文件。制药企业的质量方针是绝对偏离不了药品的安全有效性的 。在制定质量目标时，企业领导应规定包括产品性能、安全与可靠性等关键质量特性的目标制定的目标既要高水平，又要切实可行，并且应重视完成质量活动和质量目标有关的费用。为了实现企业总的质量方针和目标，企业应开展方针目标管理，逐级进行目标展开，要求各级管理部门制定符合企业质量方针和目标的本部门的质量目标，并将实现目标的措施落实到个人。为完成规定的质量方针和目标，企业领导应根据具体情况，选择适用的要素和要素采用程度，建立合适的质量体系。所建立的质量体系必须能为全体员工所理解、实施、保持并行之有效；产品确能满足顾客的质量要求和期望；社会和环境两方面的需要都能得到体现；重点是预防质量问题的发生，而不是完全依靠事后检查。企业最高管理层和管理部门还应重视企业组织机构的设置（我国GMP1998年第三条强调了药品生产企业应建立生产和质量管理机构）、质量职能分配与落实、质量激励等管理手段，配备必要的资源和人员，定期组织对质量体系的审核、评审和评价，使质量管理体系更合理有效。c. 全员参与全体员工是组织的基础。组织的质量管理不仅需要最高管理者的正确领导，还有赖于全员参与。有对员工进行质量意识、职业道德、以顾客为关注焦点的意识和敬业精神的教育，还要激发他们的积极性和责任感。此外，员工还应具备足够的知识、技能和经验，才能胜任工作，实现充分参与。提高企业全体员工的素质对质量体系的有效运行，起着极为重要的作用。企业务必重视加强全员教育培训，提高全体员工质量意识、专业技术管理知识，以及操作技能水平，提高全体员工的工作责任心，激励其积极性，这是搞好质量管理的根本保证。企业应开展全体员工的教育培训，做好关键岗位的上岗资格认证，采取各种质量激励措施，充分调动各类人员的积极性。d. 过程方法 任何利用资源并通过管理，将输入转化为输出的活动，均可视为过程。系统地识别和管理组织所应用的过程，特别是这些过程之间的相互作用，就是“过程方法”。 过程方法的目的是获得持续改进的动态循环，并使组织的总体业绩得到显著的提高。过程方法通过识别组织内的关键过程，随后加以实施和管理并不断进行持续改进来达到顾客满意。过程方法鼓励组织要对其所有的过程有一个清晰的理解。过程包含一个或多个将输入转化为输出的活动，通常一个过程的输入直接成为下一个过程的输入，但有时多个过程之间形成比较复杂的过程网络。这些过程的输入和输出与内部和外部的顾客相连。在应用过程方法时，必须对每一个过程，特别是关键过程的要素进行识别和管理。这些要素包括输入、输出、活动、资源、管理和支持性过程。企业为确保产品质量符合技术规范的要求，必须切实做好生产过程的策划和开发工作。过程质量是直接影响产品符合性质量的十分重要的体系要素。e. 管理的系统方法所谓系统方法，实际上可包括系统分析、系统工程和系统管理三大环节。它以系统的分析有关的数据、资料或客观事实开始，确定要达到的优化目标；然后提高系统工程，设计或策划为达到目标而应采取的各项措施和步骤，以及应配置的资源，形成一个完整的方案；最后在实施中通过系统管理而取得高有效性和高效率。在质量管理中采用系统方法，就是要把质量管理体系作为一个大体系，对组成质量管理体系的各个过程加以识别、理解和管理，以达到实现质量方针和质量目标。制药企业中各个过程对最终产品形成的影响是不可预见的，只有将每一个过程加以识别，把产品形成的整个过程看作一个系统来控制，通过系统的分析和研究有关数据对产品形成的过程进行优化。f. 持续改进持续改进是“增强满足要求的能力的循环活动”。（GB/ T 19000 2000 3.2.13）为了改进组织的整体业绩，组织应不断改进其产品质量，提高质量管理体系及过程的有效性和效率，以满足顾客和其他相关方日益增长和不断进步。最高管理者要对持续改进作出承诺，积极推动；全体员工也要积极参与持续改进的活动。持续改进是永无止境的，因此持续改进营成为每一个组织的追求目标、永恒的目标、永恒的活动。g. 基于事实的决策 决策是组织中各级领导的职责之一。正确的决策需要领导者用科学的态度，以事实或正确的信息为基础，通过合乎逻辑的分析，做出正确的决断。h. 与供方互利的关系供方向组织提供的产品将对组织向顾客提供的产品产生重要的影响，因此处理好与供方的关系，影响到组织能否持续稳定地提供顾客满意的产品。在专业化和协作日益发展、供应链日趋复杂的今天，与供方的关系还影响到组织对市场的快速反应能力。因此对供方不能只将控制，不将合作互利，特别对关键供方，更要建立互利关系。在制药企业对供方进行确认，以确定所提供的产品符合组织的要求。诸如须提供产品相应的生产许可证、生产合格证等，并符合国家有关的规定。以保证组织所用的产品是安全、有效、稳定的。 6.2 过程方法（模式）的应用一个组织建立质量体系旨在实行全过程的质量控制。为此应根据组织的特点确立产品寿命，并将质量形成的全过程划分为若干各阶段，明确每一阶段的质量分目标，确定合理的工作程序和开展必要的质量活动，以确保产品（服务）质量在全过程处于受控制状态。“从识别需要到评定这些需要是否得到满足的各阶段中，影响质量的相互作用活动的概念模式”，是质量环的定义。产品质量形成全过程中每一个过程都要依靠人去完成，都受人、机、料、法、环的影响。所以要加强对这些影响过程质量的因素进行有效的控制。过程方法在质量管理体系中应用时应重点注意：a. 理解和满足要求设计“过程”时，必须准确理解作为“输入”的“要求”，也就是应完成的任务是什么？不同的过程有不同的输入要求。按过程流程提出相应的控制措施，以便使过程的输出能满足输入的要求。b.从“增值”的角度考虑问题在设计“过程”时可考虑几种实施方案。从中优选最佳方案。多、快、好、省地去干好一件事应是“过程”设计的原则，这样，才能使“过程”起到“增值”作用，使人们的“工作”产生最大的效益。“过程”是否最佳？始终存在改进的机会。c.重视“过程”业绩“过程”的业绩和有效性可通过“过程”的“输出”是否做到满足“输入”的要求来评定。d.持续改进过程在过程的监视与测量及产品（过程的输出）的监视与测量的基础上，针对发现的不合格或不足，分析造成的原因，采取相应的纠正或预防措施，改进此过程。企业应根据产品图样、规范的要求，将材料、设备、工艺装备、场地、能源、人员与专业技能等方面合理地组织起来，明确规定生产制造方法和程序，分析影响产品质量的各种因素，采用有效的控制手段，保证生产按规定的工艺路线、工艺方法和手段，在受控下进行。企业为了能有效地控制过程质量，必须切实做好过程控制的策划工作，包括制定必要的作业指导书；开展工序能力研究；正确引用通用工艺；对硬件、软件、流程型材料、服务或环境的质量状况的关键工序进行验证；按规定要求实施过程检验和最终产品验证作出规定；制定清洁、防护和包装细节要求的书面程序等，以便经济合理地生产出符合设计规范要求的产品。 6.3 PDCA循环的应用PDCA循环即是“计划（Plan） 执行（Do） 检查（Check） 总结（Action）”工作循环的简称。PDCA过程模式反映了“以顾客为关注焦点”和“持续改进 ”的质量管理原则。