《概述合成抗菌药》PPT课件.ppt

Review 1、常见病原体种类 2、G+菌与G-菌的细胞壁结构 Tab. Fig. 化疗药物 Chemotherapeutic Drugs 第30章 概述 Introduction 第35章 人工合成抗菌药物 Artificial synthetic antibacterial drugs The department of pharmacology: 辛志伟 To be master： 基本概念；喹诺酮类和磺胺类 药物的药理作用、临床应用和不良反应。 To be familial with：抗菌药物的抗菌作用机制 ；病原体的耐药性。 To be known：甲氧苄啶和硝基呋喃类药物的药 理作用、临床应用和不良反应。 Professional terms：antibiotics；antibacterial spectrum；minimum inihibitory concentration, MIC；minimum bactericidal concentration, MBC； post-antibiotic effect，PAE 目的和要求 第30章 抗菌药物概述 Introduction for antimicrobial drugs 一、基本概念 1、化疗药物（chemotherapeutic drugs）：指抗 微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药的合称。 2、化疗（化学治疗，chemotherapy）：用化疗 药物治疗感染性疾病或肿瘤性疾病的方法。 3、抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药的 抗菌作用范围。 Fig. 化疗15 Introduction 2 4、抗菌活性（antibacterial activity）：指抗菌 药物抑制或杀灭病原菌的能力。常用最低抑 菌浓度（minimum inihibitory concentration, MIC）和最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）来表示。 5、抗药性（耐药性，resistance）：专指病原体 或肿瘤细胞对化疗药的不敏感性。 6、化疗指数（chemotherapeutic index, CI）： 化疗药的治疗指数（化疗药物的：LD50/ED50 ）。 化疗16 Introduction 3 7、抗生素后效应（post-antibiotic effect, PAE） ：将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物一 定时间后，再去除培养基中的抗菌药物，结 果在一定时间内细菌的生长繁殖不能恢复正 常的现象。 8、首次接触效应（first expose effect）：抗菌 药物初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再 次接触或连续接触则并不明显地增强或再次 出现这种明显效应。 Introduction 4 二、抗菌药物作用机理 （一）抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类、万古 霉素类、杆菌肽、环丝氨酸、磷霉素 （二）影响胞浆膜通透性：多粘菌素类、多烯类 (两性霉素B、制霉菌素) （三）抑制菌体蛋白质的合成：氨基糖甙类、四 环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类 （四）抑制核酸代谢：利福霉素类、灰黄霉素、 放线菌素、喹诺酮类 Fig. 化疗18 Introduction 5 （五）抑制叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄氨嘧啶、 乙胺嘧啶、对氨基水杨酸、甲氨喋呤 （六）其它：1、抑制分枝菌酸合成：异烟肼 2、干扰糖代谢：硝基呋喃类 三、病原体的耐药性（resistance） （一）来源： 1、先天（天然）：固有耐药基因 2、后天（获得性）：基因突变或获得耐药基因 化疗19 Introduction 6 （二）耐药基因的传递 1、垂直传递：母菌 子菌 染色体介导 转座子 2、水平传递： 质粒介导(R因子) 转导：嗜菌体介导 配接：性鞭毛介导 转化：菌体接触 Introduction 7 （三）耐药机理 1、产生灭活酶：水解酶：-内酰胺酶、酯酶 ；钝化酶：乙酰、磷酰、腺苷等转移酶类 2、改变靶位（靶酶）结构及数量：PBPs 3、降低菌体内药物浓度：改变外膜或胞膜的 通透性（通道蛋白）；增强主动外排系统（ 外排泵）功能 4、改变代谢途径：磺胺类 5、减少自溶酶的产生：金葡菌 Introduction 8 四、机体-病原体-化疗药之间的关系 五、抗菌药物应用的基本原则 （一）选药：需考虑病原体、药物、机体三方面因素 。 （二）预防用药：仅限于实践证明确实有效的少数情 况。一般预防12种特定病原体感染往往有效。 1、氨基糖苷类+甲硝唑：防结肠或直肠术后感染（G- 杆菌或厌氧菌） 2、青霉素：防闭塞性脉管炎术后气性坏疽（产气荚 膜杆菌）；外伤后破伤风（破伤风杆菌）或气性坏 疽（产气荚膜杆菌）；风湿（B组溶血性链球菌） 复发 Fig. Tab. Introduction 9 3、 SD或氟喹诺酮类：防流脑（脑膜炎奈瑟菌） 4、异烟肼：防结核（结核杆菌） 5、乙胺嘧啶+周效磺胺：防疟疾（疟原虫） （三）联合用药 1、指征： （1）病因未明的严重细菌感染：抗G+菌药+抗G- 菌药、抗需氧菌药+抗厌氧菌药； （2）单药不能有效控制的严重感染或混合感染 ：结核、脑膜炎、细菌性心内膜炎、败血症、 胃肠穿孔引起的腹膜炎； 化疗113 Introduction 10 （3）易产生耐药性的细菌引起的感染：结核 （4）为降低药物毒性：两性霉素B+氟胞嘧啶 2、抗菌药物的分类与联合应用的效果 （1）分类（根据抗菌效果分） （2）联合应用的效果 （四）特殊状况的用药 1、肝功不良时的用药：忌主经肝代谢或有肝毒 性的药物。如红霉素酯化物、氨苄西林酯化 物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平、 异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑等。 Tab. Tab. 化疗114 Introduction 11 2、肾功不良时的用药：忌主以原形经肾排泄或 有肾毒性的药物。如两性霉素B、万古霉素、 环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷类。 3、新生儿用药：忌氯霉素（灰婴综合征）、呋 喃类、磺胺类（溶血与黄疸）等。 （五）防止不合理应用 1、病毒感染、不明原因的发热：一般不用 2、除专供局部应用者外，一般不局部应用。 3、剂量、疗程应恰当 4、不宜常规使用广谱或新上市抗菌药。 化疗115 第35章 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 1、喹诺酮类；2、磺胺类； 3、甲氧苄胺嘧啶；4、硝基呋喃类 化疗116 第1节 喹诺酮类（Quinolones） 一、发展简史 二、各代药特点 三、第三代喹诺酮类药物 【体内过程】 吸收：口服吸收良好，但富含Fe3+、Ca2+、Mg2+ 的食物可降低其生物利用度。 分布：血浆蛋白结合率低（40%）；Vd值大（ 100L）；某些组织（肺、肾、前列腺、尿 、胆汁、粪便、巨噬细胞、中性粒细胞）浓 度高于血浆。 Tab. Tab. 化疗117 Quinolones 2 消除：部分肝代谢、部分原形经肾排出。 【抗菌作用】 1、抗菌谱 （广） ： G+、G-、铜绿假单胞菌、 结核菌、军团菌、厌氧菌、支原体、衣原体 2、抗菌力：强（为杀菌剂），MBC24倍MIC 3、抗菌作用机理： 抑制DNA回旋酶（G-菌）和拓扑异构酶（ G+菌）抑制DNA的复制、 转录、损伤修复 。 化疗118 Quinolones 3 人体的拓扑异构酶在功能上与细菌DNA 回旋酶相似，但喹诺酮类对之影响很小，故 毒性较低。 4、耐药性：病原体可耐药，同类间交叉耐药。 常见的耐药菌包括金葡菌、肠球菌、大肠杆 菌、铜绿假单孢菌。 耐药机理： （1）改变靶位（DNA回旋酶）结构：gyrA基因 突变 化疗119 Quinolones 4 （2）降低菌体内药物浓度：膜孔蛋白OmpF 基因失活降低外膜对药物的通透性； nor A蛋白基因过度表达药物泵出增加。 【临床应用】 可广泛用于敏感菌引起的非颅内感染。 【不良反应】 1、消化道反应：恶心、呕吐、食欲下降、腹痛 、腹泻等，与剂量有关。 化疗120 Quinolones 5 2、中枢兴奋症状：焦虑、烦躁、失眠、步态不 稳、惊厥、神经过敏等，与本类药物阻断 GABA与受体结合有关。 3、过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、光敏性皮炎 等，用药期间应避阳光直射。 4、对幼年动物软骨和关节的损伤：关节痛、关 节肿胀等，孕妇及青春期（18岁）前儿童忌 用。 【药物相互作用】 1、含钙、镁、铝等金属离子的抗酸药可降低本 类药物的生物利用度。 化疗121 Quinolones 6 2、依诺沙星、环丙少星能抑制茶碱代谢，升高 其血药浓度并延长其半衰期。 3、与非甾体抗炎药合用，可增加中枢毒性反应 。 【常用药物】 诺氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin ）、环丙沙星（ciprofloxacin）、司帕沙星（ sparfloxacin）等。 Tab. 化疗122 第2节 磺胺类 Sulfonamides，SNs 是最早用于临床的人工合成抗菌药。 【结构与分类】 结构：对氨基苯磺酰胺 分类： 【体内过程】 全身用药类 吸收：口服吸收快而完全，注射其钠盐吸收更 快。 Fig. Tab. 化疗123 分布：广，均可与血浆蛋白结合，其中SD最低 （仅25%），故在脑脊液中浓度较高，可 达有效浓度。 消除：主经肝乙酰化代谢。磺胺类药及其乙酰 化物在尿中溶解度不同，其中SD、SMZ溶 解度较低，易在酸性尿中析出结晶而损害 肾脏。碱化尿液可增加其溶解度。各药经 肾排泄时，因脂溶性不同，重吸收率也不 同，故半衰期也不同。排泄慢者适于预防 用药；排泄快者适于尿路感染。 Sulfonamides 2 化疗124 【抗菌作用】 1、抗菌谱：广 （1）多数细菌（G+、G-）：金葡菌、溶血性链 球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感 杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、肺炎 杆菌等对之敏感。此外，SMZ对伤寒杆菌； SML、SD-Ag对绿脓杆菌也有效。 （2）其它病原体：沙眼衣原体、放线菌、疟原 虫等。 2、抗菌作用机制： 抑制二氢蝶酸合成酶抑制叶酸代谢 Sulfonamides 3 Fig. 化疗125 Sulfonamides 4 3、抗菌作用特点： （1）慢效抑菌：不能对抗已合成的四氢叶酸； PABA对二氢喋酸合成酶的亲和力SNs 500015000倍。 （2）脓液、坏死组织、普鲁卡因可降低其疗效 （含有大量PABA或可分解产生PABA）。 4、耐药性：易产生，同类药间完全交叉。 耐药机理：改变代谢途径（直接利用外源性叶 酸；产生更多二氢蝶酸合成酶；产生更多 PABA）。 化疗126 Sulfonamides 5 【临床应用】 各种敏感病原体引起的各种感染 （首剂加倍、维持一定时间、合用TMP）。 1、全身感染：可吸收类。流脑首选SD；尿路感 染宜用短、中效类；其它多用SMZco。 2、肠道感染一般用肠道用药类：有毒血症者加 用全身用药类。 3、局部感染：眼部SA；创面SD-Ag、 SML。 【不良反应】 1、肾损害：SDSMZ其它。 化疗127 防治：多饮水；加服等量碳酸氢钠；定期查尿 常规；老年、肝肾功不良、脱水休克者慎用。 2、过敏：可致皮疹、药热，偶见多形性红斑、 结节性多发性动脉炎、剥脱性皮炎。同类药间 有交叉过敏。 防治：询问过敏史；全身用药类不宜局部用药 ；一旦过敏，停药、抗过敏。 3、血液造血系统损害：可致白细胞减少、血小 板减少、再生障碍性贫血，对G-6-PD缺乏者 可致溶血。 Sulfonamides 5 化疗128 Sulfonamides 6 防治：勤查血象；注意观察（咽痛、发热、苍 白、出血）；一旦出现，立即停药。 4、其它：诱发或加重黄疸（临产妇、新生儿、 早产儿禁用）；消化道反应；神经系症状。 【常用药物】 磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）、磺胺甲噁唑（ sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺多辛（ sulfadoxine,SDM）等 Tab. 化疗129 【主要特点】 1、抗菌谱似磺胺类，而抗菌力较强。 2、作用机理为抑制二氢叶酸还原酶。 3、单用易耐药，但与磺胺类、四环素、红霉素、 庆大霉素、卡那霉素等合用，有增效作用。 4、不良反应较少：久用可致叶酸缺乏；有动物致 畸作用。 【含TMP的处方制剂】 第3节 甲氧苄啶 Trimethoprim，TMP Tab. Fig. 化疗130 【主要特点】 1、抗菌谱广：除变形杆菌、绿脓杆菌外，多数细 菌对之敏感。 2、抗菌机理为抑制糖代谢。 3、细菌对之不易耐药，且与其它药无交叉耐药。 4、不良反应较多：消化道反应、外周神经炎、过 敏、致G-6-PD缺乏者出现急性溶血。 【常用药物】 第4节 硝基呋喃类 Nitrofurans Tab. 一、化疗药物概述 1、重要概念：化疗药物、抗生素、抗菌谱、最 低抑菌浓度、最低杀菌浓度、化疗指数、抗生 素后效应、抗药性（耐药性）。 2、抗菌作用机理：抑制菌壁合成；改变胞 膜透性；抑制蛋白质合成；抑制核酸合成 、抑制叶酸合成；其它。 3、细菌的耐药机理：产生灭活酶（水解酶或 钝化酶）；改变靶位结构；降低胞内药物 浓度；改变代谢途径；减少自溶酶的产生 。 Summary 4、使用化疗药时应考虑的问题：药物的抗菌 谱及抗菌活性；病原体的耐药性；药物的 分布特点；药物的毒性与机体情况 二、人工合成抗菌药 氟喹诺酮类现在临床上应用非常广泛；磺 胺类最常用的是复方新诺明；硝基呋喃类中呋 喃妥因主用于尿路感染，呋喃唑酮主用于消化 道感染。 Summary 2 1、抗菌药物的抗菌作用机制包括哪些？ 2、病原体对化疗药物的耐药机制有哪些？ 3、合用化疗药物时应考虑哪些问题? 4、第三代喹诺酮类药物有那些主要特点? 5、使用磺胺类药物应注意那些问题? Questions Preparation Lessons for Next Class Chapter 31 -lactam antibiotics (-内酰胺类抗生素) 化疗135 常见病原体种类 Back 大类亚类种类 病原 微生 物 “三菌” “一毒” “四体” 细菌、真菌、放线菌 病毒 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 寄 生 虫 原虫 蠕虫 阿米巴、利什曼、贾第鞭毛虫、阴道毛滴 虫、疟原虫、弓形虫、肺孢子虫 吸虫（血吸虫、肝吸虫、肺吸虫、姜片虫 ）；绦虫（猪肉绦虫、牛肉绦虫等）；线 虫（蛔虫、鞭虫、钩虫、蛲虫、粪类圆线 虫、丝虫、旋毛虫等） 化疗136 根据病原体、药物、机体三因素的选药 病原体机体药物 临床推测 病原学检查 药敏试验 免疫功能 感染部位 对给药途径的要求 年龄 药物过敏史 肝、肾功能 消化道功能 特殊情况(妊娠、哺乳 ) 其它疾病及用药情况 病人依从性 病人经济实力 抗菌谱、抗菌力 体内过程特点(吸收、分布 、消除等) 不良反应 药物相互作用 给药频率、口感 药源、费用 Back 化疗137 抗菌药物的分类 类别名称代表药 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 慢效抑菌剂 -内酰胺类、万古霉素类 氨基糖苷类、多粘菌素类 大环内酯类、四环素类、氯霉素 类、林可霉素类 磺胺类 Back 化疗138 抗菌药联合应用的效果 效果联合应用 协同 相加 无关 拮抗 + +；+ +；+ + Back 作用位点和机制相似的药物联合可能产生 拮抗作用！ 化疗139 喹诺酮类药物的发展简史 上市时间代别代表药 20世纪 60年代 70年代 80年代 90年代 第一代 第二代 第三代 第四代 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星 莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 Back 化疗140 各代喹诺酮类药物的特点 代别第一代第二代第三代第四代 代表药 抗菌谱 抗菌力 组织浓度 耐药性 应用 不良反应 萘啶酸 G- + 低 + 尿路 少 吡哌酸 G-、绿脓 + 低 + 泌尿、消 化 少 氧氟沙星 G+、G-、绿脓、 结核、厌氧 + 高 + 全身 较多 莫西沙星 似第三代 + 高 + 全身 光敏反应下 降 Back 化疗141 第三代喹诺酮类常用药物 药物主要特点 诺氟沙星 依诺沙星 环丙沙星 氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司氟沙星 血药浓度低而尿及肠道浓度高，仅用于无并发症的泌尿道、 肠道感染。 血药及组织中浓度较高，仅用于淋病、泌尿道、肺部感染。 体外抗菌作用最强，抗菌谱广，且对耐氨基甙类、第三代头 孢菌素类者仍有效，但对多数厌氧菌无效。 痰、尿、胆汁中浓度高，对包括结核杆菌在内的多种细菌有 效，但多数厌氧菌不敏感。 抗菌谱广，体内抗菌力强，口服生物利用度高，血、尿中药 物浓度高。 同洛美沙星，但体内分布广，维持时间长。 抗菌谱广（对厌氧菌、支原体、衣原体作用也强），对多种耐 药菌也有效，组织中浓度高，半衰期长。但可致严重光敏反应， 宜慎用。 Back 化疗142 磺胺类药物的分类 分类 常用药 化疗143 细菌叶酸代谢与药物作用环节 SNs,PAS TMP,乙胺嘧啶 氨甲喋呤 PABA 二氢喋啶 FH2合成酶 二氢叶酸 FH2还原酶 四氢叶酸 L谷氨酸 叶酸还原酶 核酸、蛋白质、氨基酸代谢 自由叶酸（喋酰单谷氨酸） 哺乳动物 羧基肽酶 口服避孕药、苯妥英钠 喋酰多谷氨酸（食物中） SNs TMP 化疗144 磺胺类药物与PAB