《结核病的化学疗法》PPT课件.ppt

结核病的化学疗法 屠德华 一、抗结核药物 （一）基本结核药 1、异烟肼（INH，H）：MIC为0.02- 0.05g/ml，抑菌作用不受环境PH的影 响，对细胞内外结核菌（A和B菌群）都 有杀菌作用，对间歇生长菌（C菌群）难 以发挥作用。主要是抑制脱氧核糖核酸 （DNA）的合成。 乙酰化的速度个体差异较大， 一般可分为慢型和快型。 INH的用量：成人一日量一般为300mg，儿童为10 -15mg/kg，间歇疗法成人50kg为0.5；50kg为 0.6。 主要不良反应有： （1）周围神经炎； （2）对中枢神经有兴奋作用；可抑制体内单胺 氧化酶，使组胺在体内蓄积。当服INH同时又食用 含组胺较高的鱼类（如沙丁鱼、马丁鱼等）时， 易发生以上反应。 （3）INH对肝的影响； （4）其他少见的不良反应。 2、利福平（RFP，R）：MIC为0.02- 0.5g/ml。其作用在中性环境较好，对 细胞内、外及间歇生长菌（A.B.C菌群） 均有作用。作用机制是抑制细菌核糖核酸 聚合酶的活性，从而阻碍核糖核酸的合成 。 主要不良反应 （1）肝损害；（2）流感样综合征；（3）胃肠反 应；（4）其他不良反应有药物热，皮疹，急性肾 功能衰竭。 RFP能诱导肝微粒体酶而干扰某些药物的代谢， 如可加速毛地黄毒甙的排泄，促进雌激素分解，降 低避孕药、抗凝药、降糖药、镇痛药、皮质类固醇 等药的效价，而降低效果。 动物试验显示有致畸作用。 3、吡嗪酰胺（PZA，Z）：在酸性环境 中有很好的灭菌作用，对杀灭B菌群效果 明显。为短程化疗方案中主要抗结核药物 之一。成人一日量为1.5，间歇疗法2.0周 三次。儿童剂量30-40mg/kg。 主要不良反应 （1）肝损害；（2）关节痛；（3）胃 肠道反应；（4）其他反应有药物热，皮 疹，个别有光敏反应。 4、乙胺丁醇（EMB，E）：常用剂量下对结核菌起 抑制作用，能进入细胞内。成人一日量为0.75，间歇 疗法为1.0-1.25周2-3次。儿童一般不用。 主要不良反应 （1）视神经损害；轴型视神经炎 轴旁型视神经炎 视网膜炎 EMB的视神经损害与日剂量大小有关，早期发现停 药可恢复。 （2）其他不良反应，如胃肠不适，末梢神经炎，过 敏反应等少见。 5、链霉素（SM，S）：在PH 8左右的弱碱 性环境中作用最强，是有杀菌作用。MIC为 0.5-1.0g/ml，作用机制是干扰细菌蛋白 质的合成，口服吸收很少，成人一日量为 0.75，间歇疗法为1.0周2-3次.儿童剂量20- 30mg/kg。 主要不良反应 （1）第八对颅神经的损害；（2）对肾脏 损害；（3）其他不良反应，有过敏反应， 口周发麻，局部肌肉抽搐等。 6、利福喷汀（RFT，L）：主要特点是 MIC为0.04g/ml比RFP低,半衰期比RFP 长4-5倍, 细胞内浓度较高，不良反应也 比利福平略少，适合于间歇疗法中应用 。口服成人用量0.45-0.6周2-3次。 7、对氨基水杨酸纳（PAS，P）：具 有较弱的抑制结核菌作用。主要使用 注射剂静脉滴注，一般成人日用量8.0 -1.0。主要不良反应为肝毒性，其他 如过敏反应，低钾，低钙，多发性神 经炎，甲状腺功能减低等。 8、丙硫异烟胺（PTH，TH）：抑制结 核菌作用较弱，成人一日量为0.6. 主要 不良反应为胃肠道反应，口腔炎，恶心 ，呕吐，腹痛、腹泻等。10%以上病人可 有肝损害，其他少见不良反应有兴奋、 失眠、疲乏、头痛、女性月经失调、男 性乳房增大、关节痛、低血糖等。 9、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺复合剂：其目 的在于防止单一用药，减少耐药性的发生，方便 病人服用，易于监督管理和药品质量管理。每片 含INH80mg, RFP120mg, PZA250mg。50公斤及以 上每日服5片，50公斤以下至40公斤服4片，40公 斤以下至30公斤服3片，用于强化期。 10、异烟肼、利福平复合剂：复合剂150每片 含INH100mg，RFP150mg；复合剂300每片含 INH150mg，RFP300mg，用于继续期。 （二）其他抗结核药物 1、氧氟沙星（OFLX，O）：MIC约为0.5- 2g/ml。在细胞内有较高浓度与PZA有协同作 用，口服成人每日剂量强化期为600-800mg，继 续期为400-600mg。 主要不良反应 （1）胃肠功能失调；（2）中枢神经系统； （3）过敏反应；（4）影响骨的生长及损害生 长中的软骨。 2、左氧氟沙星（LVFX，V）：是OFLX的L型异 构体，对结核菌比OFLX强1倍。细胞内药物浓度 较高，成人每日量强化期为400-600mg，继续期 为300-400mg。 3、阿米卡星（AK，A）：抗结核作用不及链霉 素，但比卡那霉素（KM）杀菌活性高，MIC约为4 -8g/ml。成人常用剂量为每日400mg肌注或静 脉滴注，不良反应主要是对颅神经和肾脏的损害 ，电解质失衡，注射局部疼痛。 4、卷曲霉素（CPM，CM）：MIC为4g/ml左 右，对耐SM，KM或AK的结核菌仍敏感。成人每 日量为0.75。主要不良反应为眩晕、耳鸣、肾 损害和低血钾、低血钙。 5、对氨基水杨酸异烟肼（Pa）：由INH和 PAS组成的分子化合物，对部分耐INH或PAS的 结核菌株仍敏感，成人每日量为0.9-1.2, 儿 童为20-40mg/kg。 （三）正在研究开发的药物 1、利福布丁（RFB）：透过细胞壁和干扰细菌 DNA合成能力，均优于RFP，在细胞内有较强的杀 菌活性，半衰期也长于RFP。对耐RFP的菌株约1/3 对RFB仍敏感。 2、司氟沙星（SPFX）：MIC为0.12-0.25g/ml ，较OFLX强2-4倍，动物试验能控制小鼠实验性结 核病。 3、莫西沙星（MXFX）：MIC为0.25g/ml，对 小鼠实验性结核病的研究表明效果高于SPFX。 4、克拉霉素（CTM）：属大环内酯类药物，试管 试验表明对结核菌有杀菌作用。 5、阿莫西林/克拉维酸钾（Angmentin）：内酰 胺抗生素和内酰胺酶抑制剂的联合应用，阿莫西 林在试管内的抗结核菌活性，MIC为4g/ml，但 内酰胺抗生素难进入哺乳动物的细胞，对治疗结核 病的前景有所影响。 （四）抗结核药的主要条件 1、早期杀菌作用，即药物在治疗头几天内杀死 快速生长结核菌的能力。一旦开始化疗后病人迅速 失去传染性主要是由于INH的作用。 2、灭菌作用，为一旦大量快速生长菌被杀死后 ，药物消灭“持留菌”的能力，RFP对间歇生长的结 核菌（C群）和PAZ为酸性抑制的（B群）有较明显 作用。 3、防止联同药物产生耐药性，即一种药物防止 联用药物突变耐药菌株选择的能力。INH和RFP具有 高的防止联用药产生耐药性的作用，其次为SM、 EMB、PZA。 高度 A H（R. S） 积极生长 Z（R. H） R 细菌生长 速度 B C 酸抑制 间歇生长 D 低度 休眠 （一）抗痨药物对病灶内结核菌的作用 1、抗痨药物的作用条件 （1）细菌的代谢状态 （2）药物浓度 药物在血液中的浓度与最低（ MIC）之比值越高，药物作用越大， 大于10即具有杀菌作用。INH、RFP 及PZA（酸性环境）和SM（碱性环 境）均能达到杀菌。 （3）药物在病灶中的弥撒性。 （4）延缓生长期。 2、防止结核菌产生耐药性的作用。 表1 耐药菌发生率 药物 耐药菌发生率 RFP 108 INH、SM EB、KM、PAS 106 1314、CM、VM CS、TB1 103 抗结核药物与结核菌 耐药突变菌生长 424h 延缓生长期 药物 结核菌 死亡 重新生长繁殖 生长抑制 （恢复对药物敏感性 ） （ 对药物不敏感） 各种抗结核药在试管内对结核菌的延缓生长时间 药物 接触时间（h） 延缓生长天数 SM 9 810 RFP 6 23 INH 24 510 EB 24 510 PZA 24 17 TB1 24 0 二、标准化方案与个体化方案的应用 （一）标准化方案的要求 1、经严格科学研究和大量实践证明具有高效 。 2、联用的药物对不同代谢状态结核菌（除休 眠菌外）均有作用。 3、能防止药物耐药性的产生。 4、方案分强化期和继续期二个阶段。 5、严重不良反应率低，绝大多数病人能接受 并完成疗程。 （二）标准化方案 1、初治菌阳肺结核（含急性血播、空洞的 菌阴病人） 2HRZE（S）/4HR； 2HRZE（S）/4H3R3； 2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3。 注：第2个月末痰菌阳性者延长1个月强化期， 疗 程6个月不变；第5个月末痰菌阳性，第6个 月阴性者，延长继续期2个月，疗程8个月。 2、复治菌阳肺结核（除外慢性传染 者病人） 2HRZES/6HRE； 2HRZES/6H3R3E3； 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3。 注：该复治方案对初治失败者显然不合 理，应予以修改。 （三）结核病控制规划中标准方案 的选择 1、在原发耐药率十分低的地区强化期可 用R、H、Z 3种药联用，但目前原发耐药多数 地区较高并有上升，因此主张4种药联用。 2、第4种药物目前多选用乙胺丁醇，主 要是近年来更重视了SM的耳毒作用和注射中 存在的问题。 3、采用每日疗法还是间歇疗法，研究 证明两种疗法效果类似，间歇疗法更方便 病人和有利监督，但其条件是必须实施 DOT管理，因为间歇疗法如漏服其后果更 严重。 4、选择时适当考虑方案的成本效益和 当地经济状况。 5、保证方案内抗结核药物的质量和供 应。 （四）标准方案覆盖面 1、应尽可能采用标准方案。 2、对少数特殊情况病人，如高龄老人，合并糖尿 病、尘肺、严重肝病，长期使用激素、HIV阳性等， 需调整药物品种或剂量或疗程而采用个体化方案。 3、在标准方案实施过程中在少数病人中发生较明 显的不良反应时（如过敏、肝损害等）应及时调整， 采用个体方案。 4、个体方案的采用应严格掌握对象，不要 随意扩大范围。对初治病例标准方案覆盖面一 般应在90%左右。