《运动障碍性疾病》PPT课件.ppt

第四章 运动障碍疾病 Movement Disorders 第一节 概述 肌张力增高-运动减少综合征(以帕金森病为代表) 特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征(以亨廷顿病为代表) 特征: 异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease) v 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 v 病变部位为基底节(basal ganglia) 概念 两类临床综合征 基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍 白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤 维 纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑 底核内侧苍白球 基底节神经联系环路 基底节的基本神经元环路 诊断路径 要点提示 婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病 第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD v 帕金森病(Parkinson disease, PD) - 震颤麻痹(paralysis agitans) n 中老年常见的神经系统变性疾病 临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 概念 病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元 变性缺失 路易体(Lewy body)形成 65岁以上人群患病率1 000/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断 流行病学 随年龄患病率增高 病因&发病机制 黑质DA 能神经元 死亡 PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与 遗传因素 环境因素 临 床 症 状 生理老化 自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡 其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核 病理 病变部位 黑质 蓝斑 典型病理特点 黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%) 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体 病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失 正常脑 PD 脑 生化病理 黑质纹状体神经递质系统 DA与ACh递质系统 相互拮抗, 维持平衡 协调不同肌群动作, 调节肌张力 DA ACh 调节正常的基底节环路功能 PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%) 病理生理基础 DAACh功能相对亢进 肌张力, 运动 神经生化改变 与症状成正比 左旋酪氨酸 酪氨酸羟化酶TH 多巴脱羧酶DDC COMT、MAO-B 生化病理 L-DOPA DA 高香草酸（HVA） 黑质-纹状体 通路的DA 递质代谢 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病 起病隐袭, 缓慢进展 临床表现 PD的一般特点 首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10% 症状不对称（呈“N”字形发展） 1. 静止性震颤 3. 运动迟缓 2. 肌强直 4. 姿势步态异常 n PD主要的临床症状 临床表现 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz 静止性震颤 临床表现 1. 静止性震颤(static tremor) 多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称 静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失 临床表现 70岁以上发病 者, 可不出现震颤 部分患者可合 并姿势性震颤 1. 静止性震颤(static tremor) 姿势性震颤 诊断路径 要点提示 临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤 v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity) n 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管 临床表现 2. 肌强直(rigidity) v 特点: 被动运动关节时阻力增加 铅管样强直 v齿轮样强直 (cogwheel rigidity) n 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮 临床表现 2. 肌强直(rigidity) 齿轮样强直 l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别 v折刀样强直 l被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样 l常伴腱反射亢进&病理征 临床表现 2. 肌强直(rigidity) 折 刀 样 强 直 面具脸(masked face) 表情肌活动少, 双眼凝 视, 瞬目减少 临床表现 3. 运动迟缓(bradykinesia) 行走&转身缓慢 运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢 手指精细动作困难&僵住 临床表现 3. 运动迟缓(bradykinesia) 小写症(micrographia) 步态: n 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 n 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination) n姿势: 站-屈曲体姿 临床表现 4. 姿势&步态异常 n 转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动 n 自坐位卧位起立困难 n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait) 临床表现 4. 姿势步态异常 慌张步态 v Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续) 临床表现 5. 其他症状 v 睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动 v 睑痉挛: 眼睑不自主闭合 v 脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进 临床表现 5. 其他症状 v 自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压 v 轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉 基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变 生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA 辅助检查 PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测 血&CSF检查无异常, CTMRI检查无特征性所见 PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低 基线22月34月46月 125I-CIT 示踪DA转运体PET成像 辅助检查 1. PD临床诊断标准 诊断&鉴别诊断 四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称 静止性震颤 运动迟缓 齿轮铅管样肌强直 步态异常 中老年发病, 缓慢进行性病程 左旋多巴治疗有效 患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩 (4) 变性(遗传性)帕金森综合征 (5) 帕金森叠加综合征 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (1) 特发性震颤 (2) 抑郁症 (3) (继发性)帕金森综合征 弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD) 多系统萎缩(MSA) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD) 发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史 (1) 特发性震颤 2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 (2) 抑郁症 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效 2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 (3) (继发性)帕金森综合征 病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属& CO中毒 2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断 (4) 变性(遗传性)帕金森综合征 6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD) (4) 变性(遗传性)帕金森综合征 可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD) (4) 变性(遗传性)帕金森综合征 舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经 1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA) v 主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统 v 左旋多巴治疗不敏感 根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) (5) 帕金森叠加综合征 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 1) MSA: 纹状体黑质变性(SND) 病理改变: 累及尾状核壳核苍白球 临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状 (5) 帕金森叠加综合征 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS) 临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍 (5) 帕金森叠加综合征 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩 (5) 帕金森叠加综合征 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 2) 进行性核上性麻痹(PSP) 临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差 (5) 帕金森叠加综合征 CT/MRI特征: 脑干上部萎缩 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 n 神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程 n 避免推迟减轻药物并发症&不良反应 n 缓解症状, 减轻生活残疾 治疗 治疗目的 2. 手术治疗 3. 康复治疗 1. 药物治疗促进DA释放 (金刚烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa) DA受体激动 (溴隐亭) 抗ACh (安坦) 拟DA 对症治疗, 恢复DA-ACh平衡 L-Dopa增效剂 (恩托可朋) 治疗 PD药物治疗作用位点 1. 药物治疗 治疗 3一氧甲基 酪氨酸 二羟基 苯乙酸 副作用: 口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用 对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差 安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o (1) 抗胆碱能药 治疗 1. 药物治疗 100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d 副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女 治疗 1. 药物治疗 (2) 金刚烷胺(amantadine) 促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者 v目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准 v 替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA (3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa) 对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂 治疗 1. 药物治疗 2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴 脱羧酶抑制剂) 1) L-Dopa 控释剂(作用时间长) Madopar HBS 息宁(Sinemet CR) 标准型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴 水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible) (3) DA替代药物 治疗 1. 药物治疗 小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6 L-Dopa, 250mg 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物 1) L-Dopa 小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用 标准剂 Madopar250(L-Dopa+苄丝肼) 2) 复方L-Dopa 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物 日 期7AM11AM3PM7PM 第1W1/21/21/2 第2W1/21/21/21/2 第3W11/21/21/2 第45W111/21/2 第67W1111/2 首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法 空腹用药(餐前1h&餐后2h) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物 适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物 控释剂 缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢 优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动 Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼) 息宁 (Sinemet CR) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa 帕金森病药物治疗 要点提示 帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险 水溶剂 适用于 适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效, 作用维持时间同标准型 美多芭快 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa v 禁用: 狭角型青光眼、精神病 v 慎用: 活动性消化道溃疡 v 急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常 v 迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状 (3) DA替代药物-副作用 治疗 1. 药物治疗 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药 剂末效应(wearing-off) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 1) 症状波动(motor fluctuation) 表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善 “开-关 ” (on-off)现象 表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关 治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁 1) 症状波动(motor fluctuation) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍 分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍 2) 异动症(dyskinesia) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动 增多 与用药过量&DA受 体超敏有关 剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia) 治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂 2) 异动症(dyskinesia) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难 双相运动障碍(biphasic dyskinesia) 治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂 2) 异动症(dyskinesia) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia) 肌张力障碍(dystonia) 2) 异动症(dyskinesia) 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 表现多样: 生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊 治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone) 3) 精神症状 治疗 1. 药物治疗 (3) DA替代药物-副作用(迟发并发症) 并发症并发症生活质量生活质量 Early or late use L-Dopa ? 权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa n 迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能 治疗 1. 药物治疗 激活D1D2受体, 药效强, 作用长 培高利特(Pergolide, 协良行) 治疗 1. 药物治疗 (4) DA受体激动剂 由于增加返流性 心瓣膜病的发生 率 2008年退出中国 市场 激活D2, D3受体 剂量50150mg/d 吡贝地尔(Trastal, 泰舒达) 治疗 1. 药物治疗 (4) DA受体激动剂 早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用) 抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量 治疗 1. 药物治疗 (5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂 副作用: 口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者 用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用 治疗 1. 药物治疗 (5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙