《造血系统》PPT课件-2.ppt

第三十章 作用于血液及造血系统的药物 Drugs Acting on the Blood System yangbin 第一节 抗凝血药 anticoagulant 是通过影响凝血因子，从而阻止血液 凝 固过程的药物，临床上主要用于血栓栓塞 性 疾病的预防与治疗。 凝血过程：三阶段 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血因子：12个 ，前激肽释放酶 （Pre-K），激肽 释放酶（Ka）， 高分子量激肽原 （HMWK），血 小板磷脂（PL或 PF3） 、PLT 肝素 heparin 【化学结构与来源】 肝素： D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘 多糖，呈强酸性，分子量为530 kDa，平均为12kD。 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏 n吸收 口服无效，常静脉给药。 n分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。 n代谢 大部分经肝脏肝素酶分解代谢； n排泄 多以代谢物形式经肾排出 活性 t1/2随剂量增加而延长。肺栓塞、肝硬 化患者t1/2延长。 【体内过程】 【药理作用】 1、抗凝作用 延长凝血时间。 抗凝血作用特点： 快、强并且体内、外均有抗凝作用，口服无效 ， 避免im，可皮下和静脉给药。 抗凝作用机制： 肝素与AT-结合后，使其构形改变，活性部位 充分暴露，与凝血因子a、 a 、 a、a 、 Ka 、纤溶酶等的反应速度提高约1000倍。 抗凝血药-肝素 【临床应用】 1、血栓栓塞性疾病 ： 防止血栓形成和扩大：如深静脉血栓、肺栓塞和周围 动 脉血栓栓塞等。 2、心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓 形成 3、各种原因所致的 DIC 4、体外抗凝 心导管检查、体外循环及血液透析等。 抗凝血药-肝素 【不良反应】 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药 ： 2. 短暂血小板减少症 (血小板聚集所致) 3.其他： 偶有过敏，长期应用可导致骨质疏松和骨折，短期脱 发。孕妇应用可致早产及死胎。 抗凝血药-肝素 鱼精蛋白 【禁忌症】 孕妇、有出血倾向、肝肾功能低下、严重 高 血压、血友病、血小板功能不全和血小板减少 症 产后外伤及术后等 低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins 特点（与普通肝素相比）： 1.选择性抗凝血因子Xa的活性； 2.抗凝作用增强，较少受PF4抑制，不易诱导血小 板减少症； 3.生物利用度高，半衰期长，维持时间长； 4.所引起的出血并发症少，一般无需监测凝血酶 时 间，需监测凝血因子Xa的活性 抗凝血药-低分子量肝素 抗凝血药-肝素 肝素 通过AT-灭活因子 a 、a a时，必须同 时与AT-及这些因子结合 ； 低分子量肝素 灭活a时，只需与AT- 结 合即可。 分子量： 6.5 kD（ 18个糖 单位，结合力低） 来源：普通肝素分离或降解 后分离得到 相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量 解救药。 依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin 抗凝血药-低分子量肝素 用于: 预防骨科术后 深静脉血栓形成、急 性心梗、血液透析、 体外循环等 常 用 制 剂 香豆素类 coumarins （维生素K拮抗药） 华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 【体内过程】 华法林 warfarin 给药途径 口服吸收快且完全 血浆蛋白结合率 97 达峰时间 0.5-4h 抗凝血药-香豆素类 口服口服 抗凝药抗凝药 代谢 肝脏 t1/2 42-54h 排泄 肾 抗凝血药-香豆素类 抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型 (环氧化物型)维生素K无法还原为有活性的还原 型 (氢醌型)维生素K，阻止维生素K的循环应用，干 扰维生素K依赖性凝血因子、X的羧 化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶 段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。 拮抗 Vit.K 的作用 。Antagonists of vitamin K 【作用机制】 机 制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血 因子II, VII, IX, X的合成 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K g-羧化酶 维生素K环氧化 还原酶 华法林 （） 对已经具有活对已经具有活 性的凝血因子性的凝血因子 无作用，需待无作用，需待 血液中具有抗血液中具有抗 凝活性的因子凝活性的因子 消耗后方显效消耗后方显效 显效慢显效慢； 停药后凝血因停药后凝血因 子的恢复正常子的恢复正常 水平需时间水平需时间 作用持续时作用持续时 间长间长。 抗凝血药- 香豆素类 【作用特点】1.体外无抗凝作用，口服有效 2.对已形成的凝血因子无抑制作用 3.显效慢，持续时间长。 抗凝血药-香豆素类 【不良反应】 1. 过量致自发性出血，严重者为颅内出血 严重出血的特效解救药： 2. 致畸 影响胎儿骨骼发育(华法林) 【应用】 口服防治血栓栓塞性疾病 1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术； 2. 防止髋关节手术静脉血栓； 3. 预防复发性血栓栓塞 维生素K或 输新鲜血 抗凝血药-香豆素类 1.增强其作用药 食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用 加强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血 浆蛋白， 水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均 使本类药物作用加强。 2.减弱其作用药 苯巴比妥、苯妥英、利福平等诱导肝药酶，加速其代谢； 避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。 【药物相互作用】 枸橼酸钠体外 抗凝剂 其酸根与Ca2+形成 一种难以解离的可 溶性络合物，降低 血中Ca2+ ，使凝血 过程受阻。 输血时作为抗 凝剂，2.5%枸橼酸 钠10ml 放 入 100ml血中。 第二节 纤维蛋白溶解药 与纤维蛋白溶解抑制药 纤溶酶原 + + + 纤溶酶 凝血酶 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解药 使纤溶酶原纤溶 酶降解纤维蛋白和 纤维蛋白原限制血 栓增大和溶解血栓， 也称溶栓药 thrombolytics 氨甲苯酸 血液激活物 尿激酶 链激酶 - 一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics 链激酶（Streptokinase） 尿激酶（Urokinase） 作用： 促纤溶酶原纤溶酶溶解纤维蛋白 应用： 急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞 (6 h内应 用效果最好)。 纤维蛋白溶解药 【不良反应】 1. 出血（溶解生理性的纤维蛋白）： 严重可注射对羧基苄胺对抗。 2. 链激酶可致过敏反应。 3. IV过快可致低血压。 【禁忌症】 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡、分娩未满4周、严重 溶血、新近创伤、严重高血压、癌症患者。 纤维蛋白溶解药 阿尼普酶 anistreplase 是链激酶以1:1分子比例与人赖氨酸纤溶酶原 形成的复合物，第二代溶栓药。 特点： 体内缓慢活化，可静脉注射； 易进入血块与纤维蛋白结合； 很少引起全身性纤溶活性增强。 用于：急性心梗和其他血栓性疾病。 不良反应：可引起长时间血液低凝状态。 纤维蛋白溶解药 重组葡激酶 staphylokinase 葡激酶是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能特异 溶 解血栓的酶类物质。现已能用DNA重组技术制得。 作用： 与血栓中的纤溶酶原亲和力较高，在血栓部位与纤溶 酶 原结合，使之转变为纤溶酶，溶解血栓。 应用：急性心梗等血栓性疾病。 不良反应：同链激酶。 纤维蛋白溶解药 组织型纤溶酶原激活剂 （Tissue Plasminogen Actiator t-PA） 来源： 内源性t-PA由血管内皮产生，已能用DNA重组技术制 备 特点： 对循环中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶 酶 原作用则强数百倍。t1/2为5 min 应用： 急性心肌梗塞和肺栓塞。（血管再通率高于链。 不良反应：过量也引起出血 单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓药 。 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解抑制药（Antifibrinolyin ） 氨甲苯酸（对羧基苄胺）与氨甲环酸 作用： n竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶 原不能变成纤溶酶。 n高浓度，直接抑制纤溶酶活性 纤维蛋白溶解抑制药 【临床应用】 n n 纤溶亢进所致的各种出血纤溶亢进所致的各种出血： 如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、 甲状腺、前列腺等手术后出血甲状腺、前列腺等手术后出血。 n n 链激酶、尿激酶过量所致出血链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药：拮抗药 【不良反应】 过量可致血栓形成，诱发心肌梗死过量可致血栓形成，诱发心肌梗死 纤维蛋白溶解抑制药 第三节 抗血小板药 （一）抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin 2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin） 使cAMP，PGI2，TXA2合成 血小板的功能： 粘附、聚集与分泌功能 血小板参与止血和凝血 过程形成血栓，并与冠 状动脉狭窄引起的急性 心肌缺血有关； 活化的血小板释放多种 血管活性因子、细胞因 子和生长因子。 抗血小板药物影响血小 板功能，产生作用。 阿斯匹林作用点：抑制环 加氧酶，减少TXA2, 抑制血小板的聚集。 应用：防治心、脑血栓及 血栓栓塞性疾病 效果：应用3个月能使不 稳定心绞痛发生急性 心肌梗塞48%、死亡 率51% 用法：75 mg/d （二）阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰 ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘 附。 主要用于预防脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复 发。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。 氯吡格雷 clopidogrel 抗血小板药 （三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝 血 酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维 蛋 白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂 。 凝血酶是 最强的血 小板激活 剂。 抗血小板药 （三）凝血酶抑制药 水蛭素 hirudin 直接与凝血酶的催化位点和阴离子外 位 点结合，抑制其活性。 基因重组水蛭素 lepirudin 预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等 。 （四）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 血小板膜表面的糖蛋白b/a受体（ GPb/a受体）的配体有纤溶酶原、血管性 血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借 助这些配体联结，形成聚集。GPb/a受体 阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑 制血小板聚集。 抗血小板药 GPb/a受体单克隆抗体： 阿昔单抗 非肽类GPb/a受体拮抗药： 替罗非班 抑制血小板聚集作用强，不良反应少。 试用于急性心梗、溶栓、不稳定型心绞 痛和血管成形术后再梗死的治疗，效果较好 。 抗血小板药 第四节 促凝血药 维生素K 基本结构为甲萘醌 1.天然形式 脂溶性K1、K2 （快，久，一般肌注给药 ） 2.人工合成 水溶性K3、K4：不需胆汁协助吸收;（可口 服） 作用点：作用点： -作为羧化酶的辅酶，作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子参与肝内凝血因子、及及 抗凝血蛋白抗凝血蛋白C C和和S S的合成的合成； -促使上述因子的谷氨酸残基促使上述因子的谷氨酸残基-羧化，这些因子只有被羧化羧化，这些因子只有被羧化 后才具有凝血活性。后才具有凝血活性。 K3 脑室内注射有明显镇痛作用，能被纳洛酮拮抗 ，并与吗啡的镇痛作用有交叉耐受现象。 临床用于 1 1、VitKVitK缺乏者，如缺乏者，如 n n 吸收吸收：胆道梗阻、胆瘘、慢性腹泻；：胆道梗阻、胆瘘、慢性腹泻； n n 来源来源：新生儿出血，长期用广谱抗生素：新生儿出血，长期用广谱抗生素 2 2、竞争性拮抗剂双香豆素类、水杨酸类过量、竞争性拮抗剂双香豆素类、水杨酸类过量 促凝血药 【不良反应不良反应】 1.一般不良反应 : 面部潮红,出汗,血压下降及虚脱等肌肉注射。 2.胃肠道反应 3.溶血性贫血 : 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质者也可诱发。 维生素K1不良反应最少；维生素K3较多 促凝血药 凝血酶 thrombin 直接作用于血液中纤维蛋白原，使之转变为 纤 维蛋白而止血。促进上皮细胞有丝分裂，加速创 伤 愈合。 临床应用： 止血困难的小血管、实质性脏器出血；创面 口 腔、泌尿道、消化道等 促凝血药 第五节 抗贫血药 drugs used in the treatment of Anemia 贫血Anemia ：循环血液中RBC与Hb正常称为贫 血 分类： 1. 缺铁性贫血：补Fe 2. 巨幼红细胞性贫血： 营养性：VitB12、叶酸 恶性贫血：VitB12 3. 再障：骨髓造血功能抑制 铁剂铁剂iron preparations 缺铁见于： 急、慢性失血; 需要量超过摄入量(妊娠 ,儿童等); 胃肠道吸收功能不良 铁剂吸收 吸收部位：十二指肠和空肠 吸收方式：Fe3+必须转为Fe2+吸收 促进因素：胃酸，VitC，果糖、半胱氨酸 抑制因素：抗酸药，高磷、高钙食物，茶，四环素等 抗贫血药-铁剂 需要量：成人 需铁1mg/d， 一般饮食足够 作用： 铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些 酶的组成成分。 n用途 铁剂用于各种原因引起的缺铁性贫血 一般症状及食欲迅速改善；血液中网织红细胞治疗 后 1014天达到高峰，血红蛋白48周正常，后减半维持用 药23个月。 抗贫血药-铁剂 制剂选择 n口服： 硫酸亚铁：最常用，吸收率高，价廉，不良反应少； 枸橼酸铁胺：可制成糖浆，无刺激性，但不易吸收，适 用于儿童或不能吞服片剂的病人 n注射： 右旋糖酐铁、山梨醇铁等。 此种用法不良反应多且严重，必须严格掌握适应 症,仅限于少数严重贫血又不能口服者 【不良反应】 1.胃肠道反应 便秘 Fe2+ + 硫化氢 2.急性铁中毒：1g以上 即循环衰竭、休克和胃粘膜凝固性坏死 急救措施 磷酸盐或碳酸盐洗胃 去铁胺灌胃或肌内注射 n注意：勿让小儿误食中毒 抗贫血药-铁剂 叶酸叶酸 folic acid 水溶性B族维生素，从食物中获得，每日最低需要 量50ug100ug 药理作用： 叶酸-二氢叶酸-四氢叶酸 四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与 多种生化代谢； 缺乏： DNA的合成障碍，细胞分裂与增殖 巨幼红细胞 贫 血；其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制， 出 现舌炎、腹泻等症状 合成酶 还原酶 抗贫血药-叶酸 【临床应用】 巨幼细胞性贫血: 营养不良或妊娠、婴儿期： 叶酸为主，辅以Vit B12(促进四氢叶酸的循环利用) 叶酸拮抗药所致巨幼红贫血 甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等：甲酰四氢叶酸 钙 恶性贫血：以Vit B12为主,叶酸为辅 预防神经管畸形： 怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现 抗贫血药-叶酸 【维生素B12】 一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中 。 人体本身不能合成，完全依赖食物，且B12必须与胃壁细胞分泌 的 内因子结合才能避免被破坏并促进吸收。 Vit B12缺乏主要见于： 肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障 碍 机体需要量增加 抗贫血药- B12 药理作用 为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必 需 1. 促进四氢叶酸的循环利用 甲基B12 l同型半胱氨酸-甲硫氨酸 （5-甲基四氢叶酸- 四氢叶酸） 2. 维持有鞘神经纤维功能 5-脱氧腺苷B12 l甲基丙二酰CoA-琥珀酰CoA 抗贫血药- B12 【临床用途】 n恶性贫血 n巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用 n神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神 经根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等 【不良反应】 n少数患者可能发生过敏 抗贫血药- B12 造血细胞生长因子 红细胞生成素（erythropoietin,EPO） 来源：由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床 应应 用的是重组人红细胞生成素；用的是重组人红细胞生成素； 作用：与红系干细胞表面受体结合与红系干细胞表面受体结合细胞内磷酸化及细胞内磷酸化及 CaCa2+ 2+ 红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出 。 应用：静注或皮下注射，治疗慢性静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血肾性贫血；化疗、艾滋；化疗、艾滋 病病 药物引起的贫血。药物引起的贫血。 不良反应：不良反应： (主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关)血压升血压升 高；血凝增强高；血凝增强 。 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 来源：1.生理：由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞 合成的糖蛋白； 2.药用：是由大肠杆菌产生的重组人G-CSF 非格司亭 作用：刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增强其 趋化和吞噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小； 应用：粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓 发育不良或骨髓损害引起； 不良反应：可产生轻、中度骨痛及局部反应。 造血细胞生长因子 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 来源：来源：药用的是从酵母菌产生的重组人药用的是从酵母菌产生的重组人GM-CSFGM-CSF； 作用：作用： 刺激刺激粒粒细胞、细胞、单核单核细胞、细胞、巨噬巨噬细胞和细胞和巨核巨核细胞集落形成和增生细胞集落形成和增生 ； 对对红红细胞增生也有影响；细胞增生也有影响； 应用：应用： 用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾滋病有关用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾滋病有关粒细胞粒细胞 缺乏症缺乏症； 不良反应：不良反应： 引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难等。引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难等。 造血细胞生长因子 第六节 血容量扩充药 高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内 消 除慢、无抗原性。 右旋糖酐右旋糖酐( (dexrandexran) )为葡萄糖聚合物 右旋糖酐右旋糖酐70 70 中分子量（7.5万） 右旋糖酐右旋糖酐20 20 ，40 40 低分子量（24万） 右旋糖酐右旋糖酐10 10 小分子量（1万） 治疗休克、补 液 【药理作用】 1. 1. 扩充血容量扩充血容量 血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压，吸收细胞外液的水分进入血管，吸收细胞外液的水分进入血管血血 容量容量； 2. 2. 阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合阻止红细胞