离子通道概论钙通道阻滞药.ppt

药理教研室 宋丽华 心 血 管 系 统 药 理 离子通道概论 钙通道阻滞药 第一节 离子通道概论 一、概念 离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子， 对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生 物电活动的基础。包括决定细胞的兴奋性、 不应性和传导性；介导兴奋收缩耦联和兴奋 分泌耦联；调节血管平滑肌 的舒缩活动；参与信号转导 过程；维持细胞正常的形态 和功能的完整性。 二、分类和特点 激活方式 电压门控离子通道 化学门控离子通道 （按通过的离子命名） （按递质或受体命名） 离子选择性 钠通道 钙通道 钾通道 氯通道 通道表现为三种状态： 激活态、失活态和关闭态（静息态） 失活态（关） 离子通道的三种功能状态 适当刺激 膜外侧 去极化 复极化 (复活) (失活） 膜内侧 静息态（关） Na+ Ca2+ 激活态（开） K+ 1.钠通道：维持细胞膜的兴奋性及传导性 。 包括神经类、骨骼肌类、心肌类（慢钠通道 (2)、快钠通道(0)）。电压依赖性；内向电 流；激活(1ms)与失活(10ms)速度快。 2.钙通道: 电压依赖性；内向电流；在Ca2+O 降低的情 况下,可允许Na+通过；激活与失活速度缓慢。 在心肌细胞已确定的为L型、T型。 3.钾通道：内外向电流；体内分布广泛；调节 细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动。 (四）氯通道：CL-在细胞内外的转运方式有多种， 如CL-HCO3-交换、Na+-K+-2CL-和Na +-CL-共 同转运、CL-通道。其作用包括： 1.在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位 的产生(超极化）。 2.在非兴奋性细胞如肥大细胞可维持其负的膜 电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。 3.可调节细胞体积，维持细胞内环境的稳定。 心肌保护 K+外流 超极化 钙通道不能开放， 肌浆网释钙减少 血管平滑肌舒张 膜兴奋性下降，自发电活 动减少，对抗神经递质与 激素引起的去极化 超极化 恢复心肌电生 理平衡，降低 能耗减少自由基 （外周小血管、 冠脉、脑血管） Na+-Ca2+交换增加 储Ca2+减少 第二节 作用于离子通道的药物 二、作用于钾通道的药物:亦称为钾通道调控剂。 1.钾通道阻滞药（PCBs）：磺酰脲类降糖药； III类抗心律失常药。 一、作用于钠通道的药物:主要为钠通道阻滞药， 包括局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药。 2.钾通道开放药（PCOs）:目前合成的PCOs是 影响KATP； KATP为代谢性调节K+外流通道； 被Mg2+、ADP激活;ATP抑制。抗高血压药。 第三节 钙通道阻滞药 (calcium channal blocks) 又称为钙拮抗药(calcium antagonists)，是 一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流， 降低细胞内Ca2+浓度的药物。目前用于临床的 主要是L型钙通道阻滞药。 一、 Ca2+的生理意义 Ca2+作为一种非常重要的第二信使，可调节 细胞的多种功能，如心脏起搏；心肌细胞、骨 骼肌、血管平滑肌的兴奋-收缩耦联；神经递质 的释放；腺体分泌；酶的激活及基因表达等。 二、分类：按照对钙通道的选择性 1.选择性：二氢吡啶类、苯并噻氮卓类、苯烷 胺类 2.非选择性：普尼拉明、氟桂利嗪 1.尼莫地平：脂溶性高， 在降压作用不明显时 就可舒张脑血管，增加脑血流量，并对脑细 胞具有保护作用。用于脑血管疾病的治疗， 如蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管 灌注不足、脑血管痉挛、 偏头痛。 2.氟桂利嗪（西比灵 ）：治疗血管性痴呆、脑 供血障碍、偏头痛、各种眩晕。 强效脑血管扩张药 三、作用机制 取决于药物与钙通道的结合位点及钙通道的状态 维拉帕米 亲水性： 维拉帕米-激活态促使通道向失活态转化 （细胞膜内侧） -失活态阻止通道的复活 -静息态阻止通道向激活态转化 疏水性：硝苯地平-失活态延长复活时间 （细胞膜外侧） 硝苯地平 结果： 1.心率：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平 2.对血管：硝苯地平维拉帕米/地尔硫卓 频率依赖性：即单位时间内钙通道开放 的次数越多，药物对钙通道的阻滞作用越强。 硝苯地平无频率依赖性。 四、体内过程 口服（首过消除明显）、肝、肾；根据t1/2 长短可分为长效（三代）和短效（一代）。 五、药理作用 （一）对心脏的作用 2.负性频率、负性传导 特点：兴奋-收缩脱耦联； 剂量依赖性 1.负性肌力 耗氧量 心输出量 （二）对平滑肌的作用 1.血管平滑肌：舒张（AV），尤其是冠状 2.其他平滑肌：支气管；胃肠道、输尿管、 子宫平滑肌（较大剂量）。 血管、脑血管（尼莫地平、氟桂利嗪）。 （三）抗动脉粥样硬化作用:可抑制血管平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。 体内的神经体液调节 （四）对红细胞和血小板的影响 1.对红细胞的影响： 防止Ca2+超负荷后引起 的降解红细胞膜的磷脂，而破坏其结构； 红细胞膜脆性增加和变形能力下降。 2.对血小板的影响： 抑制血小板聚集与活性 产物（ADP、TXA2）的合成与释放；促进 膜磷脂的合成，稳定血小板膜。 降低血液粘滞度，改善组织血流 （五）对肾脏功能的影响 1.舒张肾血管，增加肾血流量 2.排钠利尿 (六)抑制内分泌腺的分泌功能（较大剂量） 高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、 肥厚型心肌病、其他（外周血管痉挛性疾病、 偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化）。