《非临床用抗生素》PPT课件.ppt

第二十三章 非临床用微生物药物 第一节 聚醚类抗生素 第二节 非典型大环内酯类抗生素 第三节 其他类别的非临床用微生物药物 第一节 聚醚类抗生素 所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环 状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同 特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、C -甲基、C-乙基一系列的含氧官能团(包括醚基 、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和螺 缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫 的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很 少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用 是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。 第一节 聚醚类抗生素 细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质 膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞 外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在 于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括 Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶 系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以 及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充 当K+类离子的载体。如撷氨霉素和K+等一价 阳离子生成脂溶性的复合物,它与K+形成的复 合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍 。撷氨霉素如同膜上的载体,与K+离子形成的 复合物透过细胞质膜后被解离。 盐霉素 莫能菌素 马杜拉霉素 沙里拉霉素 饲饲料（碳水化合物） 单单糖 丙酮酮酸盐盐 a b 丙酸 乙酸 丁酸 瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径 聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性 抗生素名 称 离子选择选择 性 对对一价离子的选择选择 性 对对二价离子的 选择选择 性 盐盐霉素K+Rb+Na+Ca+L i+ 莫能菌素Na+K+Rb+Li+ Cs+ 尼日利亚亚 霉素 K+Rb+Na+Cs+Li + Lasalocid A Cs+Rb+， K+Na+Li+ Ba2+Ca2+Mg2 + LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2 + A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2 + 抗生素 6016 NH4+，K+Rb+， Na+Li+ Mg2+Ca2+Ba2 + 南昌霉素A的化学结构 第二节 非典型大环内酯类抗生素 非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族 亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢 动物活性。就结构而言，与传统的大环 内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生 物的特性，因此将其称之为非典型的大 环内酯类（atypical macrocyclic lactones，AMLs）抗虫抗生素。 主要的杀虫试剂的类别 杀杀 虫 剂剂 分 类类示 例 抗生素类杀类杀 虫剂剂 大环环内酯类杀酯类杀 虫剂剂 Avemectin类类 Milbemycin类类 Allosamidin；Thuringiensin Sprinsad Abamectin；Doramectin Milbemectin；Moxidectin 无机物类杀类杀 虫剂剂 含砷类杀类杀 虫剂剂 氨基甲酸盐类杀盐类杀 虫剂剂 氟类杀类杀 虫剂剂 copper oleate等6种 Calcium arsenale等5类类 苯并呋呋喃氨甲基甲酸盐盐等4类类 氟化钠钠等5种 有机物类杀类杀 虫试剂试剂 昆虫生长长抑制剂剂 nicotinoid类杀类杀 虫剂剂 有机氯类杀氯类杀 虫剂剂 有机磷杀杀虫剂剂 二硝基酚类杀类杀 虫剂剂 甲脒类杀脒类杀 虫剂剂 几丁质质合成抑制剂剂等8大类类 nitroguanidine insecticides等3类类 bomo-DDT 等11种 organophosphate insecticides等7大 类类 dinex等4种 丙烯腈烯腈 ；二溴化物等12种 非典型大环内酯类抗生素 目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生 物药物在市场上出售：Ivermectin、 Eprinnomectin、Moxidectin、 Selamectin、Doramectin和 Milbemycin。这些药物都是 Avermectin家族成员，其或是直接来源 于微生物代谢产物，或是经过化学修饰 的结构类似物，市场前景被非常看好， 以至有些生产商已经终止了部分化学合 成驱虫药物的生产。 二、非典型大环内酯类抗虫抗生素 的来源和结构特征 这类抗虫抗生素较细一点来分可分成 为阿维菌素类（avermectins）和 milbemycins类抗虫抗生素，就结构而 言，milbemycins其实就是在C13处不 存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿 维菌素类。 名称 （商品名） 来源（生产产商）结结构特征 Avermectins由Streptomyces avermitilis产产生。日 本北里大学和北里研究所以及 Merck公司为为主的研究小组组分别别 对对它进进行了深入的研究。 野生型产产生菌产产生8个结结构类类似物 ，其中4个含量较较高的为为 A1a 、 A2a、B1a、B2a，4个含量 较较低的为为A1b 、 A2b、 B1b、B2b。另外在发发酵过过程中还还 产产生微量的寡霉素。 化学结结构见图见图 234。 Abamectin （Agri- Mek； Avid； Zephyr） 为为从Avermectin发发酵液中分离B1a（ 不低于80%）和B1b（不高于 20%）的混合物。 (Novartis) 化学结结构见图见图 234。 Ivermectin （ Cardomec ； Cardotek-30 ； Eqvalan ； Heartgard 30 ；Ivomec ； Mectizan ； Stromectol ； Zimecterin ） 为为Abamectin的半合成 衍生物：其中 22,23- dihydroavermectin B1a 大于80%； 22,23- dihydroavermectin B1b 小于20%。 （Merck and Co.） Emanectin （Affirm； Proclaim) 为为Avermectins的半合成 衍生物：其中含有 (9： 1)的4primeprime- epi- (methylamino)- 4primeprime- deoxyavermectin B1a和 4primeprime- epi- (methyl amino)- 4primeprime- deoxyavermectin B1b 。 (Novartis) Eprinomectin （Eprinex ） 为为Avermectins的半合成 衍生物：其中 (4primeprime R )- 4primeprime- epi- (Acetylamino)- 4primeprime- deoxyavermectin B1a不 低于90%，(4primeprime R )-4primeprime- epi- (Acetylamino)- 4primeprime- deoxyavermectin B1b不 高于10%。 (Merck and Co.) Doramectin （ Dectomax） 利用Avermectins产产生菌的 阻断突变变株，在其发发酵培 养过过程中添加环环己酸，进进 行定向生物合成得到。为为25 -cyclohexylavermectin B 1 。 (Pfizer) R2=环己烷 Selamectin （Revolution ） 为为半合成产产品：5- oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide (Pfizer) Mibemycins 由Streptomyces hygroscopicus subsp. aureola crimosus直接产产生 。或者由其突变变株及 Streptomyces sp E225产产生 。 野生型菌株可产产生a1a10和 b1b3等多个 同 系物。如图图235所示 突变变株可产产生D、E、F、G、H、J、K等 Streptomyces sp E225在不同条件下可产产生另外 14种新 的结结构类类似物。 Milbemectin （Koromite 、 Milbeknock) 由Streptomyces hygroscopicus subsp. aureolacrimosus SANK 60576直接发发酵产产生， 为为milbemycin A3 和 A 4的3：7组组分的混合物 。 (Sankyo) Milbemycin Oxime （ Interceptor 、 Milbemax) 为为milbemycins的肟肟半合 成衍生物，其中 milbemycin A4 5-肟肟不 低于80%，milbemycin A3 5-肟肟不高于20%。 （Ciba-Geigy) Nemadectin由Streptomyces cyaneogriseus ssp. noncyanogenus 和 Streptomyces thermoachaensis产产生，作 为为用于制备备Moxidectin的 前体。 Moxidectin （ Cydectin； Moxidec； Vetdectin ） 为发为发 酵产产物Nemadectin的23 -甲基肟肟半合成衍生物。 (Am. Cyanamid) Milbemycins R1R2R3R4R5 1 OHCH3CH3HH 2 OCH3CH3CH3HH 3 OHCH3C2H5HH 4 OCH3CH3C2H5HH 5 OHCH3CH3OH 6 OCH3CH3CH3OH 7 OHCH3C2H5OH 8 OCH3CH3C2H5OH 9 OHCH3HH 10 OHC2H5HH 1 OCH3CH3CH3HH 2 OCH3CH3HH 3 OHCH3CH3HH D OHCH3CH(CH3)2HH F OHCH(CH3)2HH G OCH3CH3CH(CH3)2HH J =OCH3CH3HH K =OCH3C2H5HH 梅蛉霉素的化学结构 第三节 其他类别的非临床用抗生 素 赤霉素（gibberellin），也称赤霉酸（gibberellin acid，GA），是一种高效 能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东 京大学于1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。目前工 业化的微生物菌种为赤霉菌（Gibberella fujikuroi）。 赤霉素A3的化学结构 有效霉素A的化学结构 井冈霉素（jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（Rhizoctonia solani）的高效、 低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（validamycin）同属吸水链霉菌不同变 种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素A 除莠霉素A的化学结构 除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本学者Satoshi Omura等在定向 筛选除草剂时，从吸水链霉菌（Streptomyces hygrocopicus）发酵液中发现 ，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。 除莠霉素A 除莠霉素A 的除草特点是它能选择性地抑制杂 草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分 别属于C3和C4植物，即C3植物光合作用的关 键酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO） ，而C4植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙 酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位 是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，对1,5-二磷酸核 酮糖羧化酶没有影响。 除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前 对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已 经发现，除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生 成都具有较强的抑制作用。 多杀菌素 多杀菌素（spinosyns）是1985年由美国礼来 公司的Mertz和Yao等从刺糖多胞菌（ Saccharopolyspora spinosa）发酵液中分 离到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素 分离提取物中，两个最高活性组分多杀菌素A 和D的混合物被称之为spinosad，中文通用名 为多杀菌素，它是目前商业化产品的主要成分 。1999年已经在24个国家，100多种作物上进 行了注册登记，并在全世界范围内为广大种植 者所接受。 存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构 脱落酸 脱落酸（abscisic acid）与生长素、乙 烯、赤霉素和细胞分裂素并列为植物五 大类激素。1963年，脱落酸首次由 Addcott Ohkuma 等从棉花幼果中提取 得到。大量的研究证明，脱落酸在调控 植物生长发育、帮助植物抵抗不良生长 环境等许多方面有着重要的生理活性和 应用价值。存在于植物生物体内的天然 活性脱落酸光学构型为S-(+)-脱落酸，而 非天然型的R-(-)-脱落酸仅为前者的 2030%左右。 脱落酸的化学结构 脱落酸的功能 （1）促进种子和果实的贮藏物质，特别是蛋 白和糖类物质的积累。 （2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生，被 认为是抗冷基因表达的启动子。 （3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。 除此之外，脱落酸还能控制化芽分化、调节花 期和促进生根等，在花卉园艺上有很大的应用 价值。另外，它能抑制种子在保藏期内萌发的 活性，这对种子的长期保藏非常重要。 双丙磷 玉米赤霉醇 玉米赤霉醇（zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动 物快速育肥的增肉剂，其通过对玉米赤霉烯酮（ zearalenone）的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发 霉的玉米中发现，目前通过Gibberella zeae (Fusarium graminearum)）的发酵获得，其化学结 构如图23-14所示，为非甾体激素类化合物。在美国， 对这种增肉剂的使用，就如对家畜实行防疫一样普遍 ，其大约有70%的牛在屠宰前100天，用专用埋植枪将 药物埋于牛耳背中线距耳根58cm处的皮脂囊或皮下 ，经过5090天缓解释放，刺激脑下垂体，增加生长 激素生成与分泌，促进牛体蛋白质和机体壮大育肥， 从而达到增加产肉量的目的。 玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构 玉米赤霉醇 但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效应，含有 玉米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起 人体性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发 育，在外部条件诱导下，还可能致癌。此外， 玉米赤霉醇排出动物体外后，还可对饮水和食 物造成二次污染及环境污染。欧盟于1998年明 确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物应用于畜禽 养殖。2002年，我国农业部也明确禁止将玉米 赤霉醇等激素类药物用于促畜禽生长。不过， 最近国内仍有厂商专门引进国外技术，制造玉 米赤霉醇后出口国外，值得关注。 纳他霉素 纳他霉素（natamycin），也称游链霉 素或匹马霉素（pimaricin）是由纳塔尔 链霉菌（Streptomyces natalensis）产 生的一组多烯大环内酯类抗生素，其化 学结构如图23-15。恰塔努加链霉菌（ Streptomyces chattanovgensis）和褐 黄孢链霉菌（Streptomyces gilvosporeus）也能够产生该类混合物 。 纳他霉素的化学结构 纳他霉素 纳他霉素能够专一性地抑制酵母和霉菌，阻止丝状真 菌中黄曲霉毒素的形成。与其他抗真菌