专题讲座抗微生物药物的血液系统副作用.ppt

抗微生物药药物 血液系统统不良反应应 浙江大学医学院附属第二医院 赵小英 n药物对患者的危害 药品质量事故（假药、劣药） n假药、劣药的危害是巨大的，我国药品管理法对此 有明确的界定和处罚规定。 错误用药（超剂量、用错药和不合理用药等） n错误用药包括药品超剂量中毒、用错药和不合理用药等 。在药品不良反应监测报告病例中，发现大量的错误用 药和不合理用药所导致的伤害。 药品不良反应 n药品不良反应是药品的一种属性，往往是不可避免的。 但是通过监测分析，可以采取一些措施，减少药品不良 反应的危害。 一、药物不良反应概念 药物不良反应 （adverse drug reactions,简称ADR） WHO规定， ADR系指正常剂量的药物用于预防、诊断 、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的 无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药 不当引起的反应，也非药品质量事故。 药物不良反应分类 A型药物不良反应 又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关 ，可以预测，发生率高而死亡率低。A型不良反应包括副作 用、毒性反应、过度效应、首剂效应、撤药反应、继发反应 。如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。 nB型药物不良反应： 又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）。它是一种与正常药理作用无关的 异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死 亡率高。B型反应包括过敏反应和特异性遗传素质反应。 如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。 nC型药物不良反应： 发生机理不明，潜伏期长，没有明确的时间关系，难 以预测，如致癌反应。 药物不良反应的发生率 （1）住院病人：10%20%； （2）住院病人因药物不良反应死亡者 0.24%2.9%； （3）因药物不良反应而住院的病人 0.3%5.0%。 12740份药品不良反应报表 涉及药品880种药物（2006） n按照药品分类统计： 化学药累计15506例，占87.0； 中（成）药累计2242次，占12.6%， 生物制品累计68次，占0.4%。 n化学药中排在前三位的： 抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。 中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。 循环系统用药，6.1%。 n药物血液系统不良反应发生率 血液系统不良反应约占全部药源性疾病的10%。 引起血液系统损害的可疑药物中以抗肿瘤药最多。 抗微生物药物引起占血液系统不良反应的47%左右。 与药物不良反应相关的因素 n年龄：婴幼儿、老年人发生率高 老年人随年龄增加而增加，80岁以上高达24%。 n性别：女性高于男性 保泰松引起粒缺比男性高3倍 氯霉素致再障比男性高2倍 n疾病状况： 便秘、肝病、肾病、营养不良或低蛋白血症。 n种族：乙酰化、G-6PD酶、心得安 评价药物有效性和安全性的指标 nLD50/ED50即动物半数致死量和感染动物半数有效剂量之 比，是评价化疗药物应用价值的参数之一，值越大，表示 药物疗效高。 n安全范围：药物最小有效量和最小中毒量之间的距离，表 示药物的安全性，其距离越大越安全。 药物不良反应发生频率表示 n用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率： 十分常见（10%） 常见（1%，10%） 偶见（0.1%，1%） 罕见（0.01%，0.1%） 十分罕见（0.01%） 国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，简称CIOMS）推荐 二、 抗微生物药物分类、 作用机制及主要代表药物 抗微生物药物 n治疗除寄生虫感染以外的感染的药物，称抗微生物药物， 包括抗菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物、抗原虫、滴虫 、分枝杆菌药物、抗衣原体、支原体药物等。 抗微生物药物分类 n抗生素类: 1928年发现青霉素，1940年面世 氯霉素、多粘菌素B、金霉素、新霉素、土霉素、红霉 素、四环素、卡那霉素、林可霉素、庆大霉素。 n非抗生素类（人工合成、天然来源） 最早1935年-磺胺药 二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净)DVD 、呋喃类（呋喃唑酮、 呋喃妥因）、喹诺酮类物 抗生素：某些生物在其生命活动中产生的，选择性杀灭他种 生物或抑制其机能的化学物质。按结构分九大类： n-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂 ：青霉素和头孢菌素类 n碳青霉烯类：亚胺培南、培尼培南和美罗培南 n氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素和安普霉素 n四环素类：有四环素、土霉素、金霉素、强力霉素(脱氧土霉素) n氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等 n大环内酯类：红霉素、柱晶白霉素、泰乐菌素、交沙霉素、螺旋霉素等， n林可胺类：林可霉素、克林霉素 n多肽类：包括杆菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E、万古霉素等 n多烯类：制霉菌素，两性霉素B等 n利福霉素类 ：利福平、利福喷丁等 n其他：磷霉素 、灰黄霉素 等 人工合成 n磺胺类及其增效剂 磺胺嘧啶 三甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂)TMP n喹诺酮类药 氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、萘啶酸、依诺沙星、洛美沙 星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星 n呋喃类（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹乙醇 n抗结核、麻风分支杆菌类药 异烟肼、异烟肼维B6、异烟胺、异烟腙、甲烟肼、对氨基水杨酸 、乙胺丁醇、氨硫脲 n抗真菌类药 克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净 n抗病毒 核苷类：碘苷、阿糖腺苷、利巴韦林（病毒唑）、阿昔洛韦（无环 鸟苷）、更昔洛韦、齐多夫定、拉米夫定等； 非核苷类：金刚烷类、肽类（saquinavir）、非肽类（nelfinavir） 、 膦甲酸等。 天然来源抗感染药 大蒜素、小檗碱、鱼腥草、穿琥宁 三、抗微生物药物引起的 血液系统不良反应 发生在血液系统的重大不良反应事件 n1922-1970许多国家使用氨基比林退热止痛，引起粒细胞 缺乏，死亡超过2000人 n1935年，欧美等国家约有100万人应用非那西汀退热止痛 引起肾损害和溶血，造成2000人肾兵和500人死亡 n1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病、哮喘。引 起约1/3用药者肝、肾、骨髓损害。 药物血液系统不良反应有以下几个特点 n一种药物可以引起不同的血液系统不良反应,如氯霉素可 致再生障碍性贫血,又可引起血小板减少性紫癜;磺胺类药 物可以引起溶血性贫血,也可以引起粒细胞减少症。 n同一种血液系统改变可以由多种不同的药物引起，如再生 障碍性贫血可由氯霉素、磺胺类药物等引起。 n致病药物之间存在交叉反应。 1、粒细胞减少症和粒细胞缺乏 n引起白细胞减少的抗微生物药物占所有引起白细胞减少药 物的15. 7% 、其中磺胺类和其他抗微生物药物占11. 7%; n通常发生于接受大剂量、长疗程用药者; n药物所致的中性粒细胞减少症发病可急可缓,一般在用药3 周内发病，多数在用药后1314天发生,最短者可在数小 时内发生; n如能及时停药，持续3周左右可自行缓解。 发生机制 n中毒（生成障碍性）学说:药物直接作用于骨髓,影响细胞 代谢,抑制细胞生长发育,如抗癌药、氯丙嗪等。 n过敏学说:由于个体对药物的感受性不同所致。药物对血 细胞是无毒的,而在某些对该药过敏者即使常规剂量也会 引起中性粒细胞减少,可以称为过敏性粒细胞减少症。 n免疫学说:药物作为一种半抗原,在敏感者体内与白细胞蛋 白结合形成全抗原,刺激机体产生抗白细胞抗体,导致白细 胞破坏或溶解,因而使白细胞减少。 n磺胺类药物是引起粒细胞减少与缺乏的常见药物。磺胺类 药物引起粒细胞减少或缺乏的机制,可能兼有骨髓抑制和 免疫破坏两方面作用。 n氯霉素引起粒细胞减少或缺乏的报道远较再生障碍性贫血 为少。氯霉素引起造血功能损害的患者中粒细胞缺乏者占 9%。氯霉素用药57天后方能引起粒细胞减少,其机制可 能与骨髓抑制有关。 n青霉素及其衍生物氨苄西林、羟苄西林、甲氧西林、苯唑 西林等均能引起中性粒细胞减少。 致病机制：可能与其 降解产物对粒系定向干细胞的抑制和免疫机制破坏粒细胞 即半抗原型破坏粒细胞。 n此外，头孢噻吩、头孢氨苄、利托霉素、呋喃妥因、新生 霉素、链霉素、甲砜霉素、抗真菌药物如氟康唑、氟胞嘧 啶，抗病毒药物如更昔洛韦、阿昔洛韦 、溴呋啶、缬更 昔洛韦、西多福韦、利巴韦林等偶有引起粒细胞缺乏症的 报道。 中国临床医生2009年第37卷第4期 2、药源性血小板减少 发生率仅次于白细胞减少症或粒细胞缺乏症。 n发病机制：免疫性和骨髓生成障碍性。 n药物诱发免疫性血小板减少症的可能机制为: 半抗原 型；自身免疫型；免疫复合物型。 n磺胺类是引起血小板减少的常见药物，致病机制可能是 免疫性破坏和对骨髓巨核细胞的抑制作用；常见药物为 磺胺甲唑、甲氧苄啶、复方磺胺甲唑(复方新诺明) 、磺胺 林(磺胺甲氧吡嗪)等； n青霉素和头孢菌素的致病机制为免疫反应；氨苄西林是 目前引起血小板减少症相对较多的药物，青霉素所致者 很罕见；头孢菌素类常见。头孢菌素引起血小板减少可 于用药数日内发生，停药后很快恢复。 n利福平是引起血小板减少的常见药之一。利福平导致的血 小板减少为药物免疫性血小板减少性紫癜，本类疾病主要 是具有半抗原性的药物通过免疫机制引起血小板减少。其 他如吡嗪酰胺、异烟肼等也可引起血小板减少。 n氯霉素是引起再生障碍性贫血最常见的药物,亦可选择性 地作用于骨髓的巨核细胞,引起血小板减少,其发生率仅占 氯霉素引起造血系统反应的4%。 n此外,庆大霉素、新生霉素、链霉素、红霉素、四环素， 斯沃（利奈唑胺）、利巴韦林等也有引起血小板减少的报 道。 3、再生障碍性贫血 n药物与化学物品引起再生障碍性贫血的发病率依次为: 氯霉 素( 44. 4%) 、磺胺(3. 5%)-。 n作用机制按其是否依赖于剂量，可分为特异反应性和细胞 毒性致再生障碍性贫血药两大类。 n氯霉素和磺胺类药物所致再生障碍性贫血为特异反应性再 生障碍性贫血。 n氨苄西林、青霉素、土霉素、四环素、金霉素、链霉素、 卡那霉素、甲氧西林、异烟肼、氨硫脲、呋喃妥因、利巴 韦林等偶可致再生障碍性贫血。 4、贫血 （1）溶血性贫血和溶血性疾病 n溶血类型：急性溶血：起病急骤、常于用药后1248小时 内发生。慢性溶血：病程缓慢，可持续数月至数年之久， 主要为慢性贫血表现。 n发生机制：免疫性溶血性贫血：多发生在再次用药的患者 。非免疫性溶血性贫血：又称为红细胞生化异常性溶血性 贫血。这是由于患者本身存在红细胞酶先天性异常接触某 些药物后引发的溶血。 免疫性溶血性贫血发生机制及相应的药物 半抗原型又称青霉素型 n药物- 与红细胞膜蛋白结合刺激机体产生抗体,这类抗体对该 药是特异的,只破坏有该药结合的红细胞而不破坏正常红细 胞。致病药物有半合成青霉素、四环素、头孢菌素类、甲 苯磺丁脲等。 自身抗体型又称甲基多巴型 n修饰红细胞表面抗原，药物与红细胞膜上的蛋白质结合,使 红细胞膜上的抗原决定簇发生变化, 进而促使红细胞自身抗 体的生成引起溶血。抗体多在用药后36个月形成,所以此 类溶血通常发作缓慢,症状轻微。致病药物有甲基多巴、左 旋多巴、甲芬那酸(甲灭酸)等，有自限性。 免疫复合物型亦称奎宁型、 “无辜旁观者”型 n由奎宁等诱导机体产生直接抗药物的抗体,药物松地粘在红细 胞周围，抗体一药物复合物激活补体而引起血管内溶血。此 种复合物易与红细胞分离，分离后再与其他红细胞结合。因 此少量药物在血管内可导致大量红细胞破坏。此型溶血常突 然发生，病情进展快而严重，通常为血管内溶血,出现血红蛋 白尿，肾功能衰竭多见。致病药物:奎宁、磺胺类、异烟肼等 。 非免疫性溶血性贫血发生机制及相应的药物 n缺乏G-6-PD的红细胞,不能破坏过氧化氢或使二硫化合物 还原,从而使血红蛋白变性,引起溶血。 n不稳定血红蛋白易自身氧化成高铁血红蛋白,而且对氧化 剂药物很敏感； n伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述两类病人诱发非免疫性溶 血性贫血。 （2）铁粒幼细胞性贫血 是由于血红素合成障碍和铁利用不良所致的一种贫血。 n抗结核药及致病机理：异烟肼、吡嗪酰胺或环丝氨酸等药 物是5-磷酸吡哆醛的对抗物,能干扰维生素B6 代谢,因而抑 制血红素的生物合成，影响铁的利用，导致铁粒幼细胞性 贫血的发生。 n氯霉素及致病机理:氯霉素能抑制线粒体的蛋白质合成,减低 铁螯合酶和氨基乙酰丙酸(ALA )合成酶的活力,影响血红素 合成，发生铁粒细胞性贫血。 （3）巨幼细胞性贫血 是由于叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成 障碍所致的一类大细胞性贫血。 n抗结核药环丝氨酸可引起巨幼细胞性贫血,致病机制与药 物影响叶酸吸收或利用有关。 n新霉素:可干扰维生素B12从小肠吸收,导致维生素B12缺 乏发生巨幼细胞性贫血。 n其他如四环素等也可导致巨幼红细胞性贫血,其致病机制 尚不清楚。 （4）、纯红细胞再生障碍性贫血 以骨髓中红系显著减少或缺如，而粒系与巨核系增生正 常为其特点。 n常见药物：异烟肼、乙胺嘧啶、青霉素、庆大霉素、链霉 素、万古霉素、磺胺噻唑。 n致病机理：氯霉素致红细胞再生障碍可能是整个骨髓受抑 制的早期表现。 5、药物性血小板功能障碍 ( drug-induced platelet dysfunction, DPDF) n致病机制：干扰血小板膜受体; 抑制前列腺素途径; 抑制血小板磷酸二酯酶活性; 激活腺苷酸环化酶; 其他未明机制。 n对于血小板的抑制程度,可能与抗生素的结构有关,有酰基 侧链的羟基类抗生素被认为涉及血小板的抑制作用。 n出血表现较为隐匿复杂，有出血表现者仅占DPDF的一部分 。 n多发生于已有止血障碍的疾病如尿毒症、内毒素症患者。 n血小板功能异常（抑制血小板聚集）在应用抗生素后数小 时出现,用药34天最明显,停用抗生素后数日至2周内恢复 正常。 n主要药物：-内酰胺类抗菌药物 羧苄西林、青霉素、哌 拉西林、替卡西林、阿帕西林、氨苄西林、美洛西林、头 孢噻吩、头孢唑酮、头孢噻肟、拉氧头孢。 6、低凝血酶原血症 通常见于第三代头孢菌素治疗的患者 n发生机理：（1）头孢哌酮和头孢曲松的使用使肠菌丛发 生明显改变，减少维生素K生成,造成维生素K依赖的凝血 因子生成减少；（2）头孢哌酮分子中所含的N2甲基硫代 四氮唑(NMTT) 基,可直接干扰维生素K依赖性凝血因子的 合成,两者均导致低凝血酶原血症的发生。 n发生与头孢菌素抗生素的用量大小和疗程长短有关。 n肾功能减退可增加低凝血酶原血症的发生。 7、药物相关性白血病 n氯霉素：此药与白血病的关系早在1955年即有报道。 n白血病类型以急性粒细胞性白血病为多, 其预后比原发性 白血病的预后差 。 n氯霉素诱发白血病的机制，可能是由于药物导致骨髓增 生不良。 1、明确可疑药物 记分推算法评价ADR因果关系 记分推算法在病例分析时，对用药与反应出现的时间顺序、是否已有类似反应 的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。 关系等级评价 -总分9分：肯定有关(defintite) -总分58分：很可能有关(probable) -总分14分：可能有关(possible) -总分0分：可疑(doubtful) 四、药物副作用的治疗和预防 问 题 是否 不 知 道 记记 分 a. 该该反应应以前是否已有报报告+10 0 b. 本例ADR是否在使用所疑药药物后出现现+2 -1 0 c. 当所疑药药物停用后，使用特异的对对抗剂剂之后不良反应应是否改善+10 0 d. 再次使用所疑药药物，ADR是否再出现现+2-1 0 e. 是否有其他原因(药药物之外)引起这这种反应应-1+2 0 f. 当给给安慰剂剂后这这种反应应是否能再出现现-1+1 0 g. 血(或其他体液)的药药物浓浓度是否为为已知的中毒浓浓度+10 0 h. 当增大药药物剂剂量，反应应是否加重；减少药药物剂剂量，反应应是否减 轻轻 +10 0 i. 患者以前用过过相同或类类似的药药物是否也有相似的反应应+10 0 j. 该该不良反应应是否有客观检查观检查 予以确认认+10 0 2、停用可疑药物 n立即停用可疑致病药物。 n停用其他非绝对必用的药物。 3、治疗 3.1.白细胞减少和粒细胞缺乏 n可选用1 2 种升白细胞药物 n肾上腺皮质激素，对于免疫机制引起的粒细胞缺乏症可能有效，可短 期应用。 n粒细胞集落刺激因子，刺激骨髓造血 。 n大剂量静脉滴注丙种球蛋白。 n控制感染。严格消毒、隔离,有条件者应住无菌层流室 3.2.溶血性贫血 n轻症：停药后可很快恢复，不需特殊治疗。 n有血红蛋白尿或少尿者应鼓励患者多饮水、适当补液及 碱化尿液防治肾衰竭，必要时给予肾上腺皮质激素治疗 。 n不轻易输血，因会提供补体使溶血加重。 n如必须输血应严格配型，并采用洗涤红细胞，输血量不 宜过多，速度应缓慢，一旦发现溶血加剧，应立即停止 。 3.3.铁粒幼细胞性贫血 n一般停用有关药物后即可逐渐恢复。 n加用维生素B6 可使贫血纠正得更快。 3.4.巨幼细胞性