临床药代动力学研究要点及实例分析.pptVIP

临床药代动力学研究要点 及实例分析 主讲人：高晨燕 讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛 药品审评中心 2004.9 Date 1 临床药代动力学研究的定义 临床药代动力学研究的目的、意义 临床药代动力学研究的要点 实例分析 Date 2 临床药代动力学研究的定义 药物研究的分枝学科 人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢 和排泄的规律 Date 3 药物人体 What the drug does to the body? What the body does to the drug? PD PK 定义 Date 4 体 内 过 程 Absorption （吸收） Distribution （分布） Metabolism （代谢） Elimination （排泄） 特 点 定义 Date 5 不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影 响 不同人群对药物排泄的影响 指导临床合理用药 指导药物开发 指导后期临床试验 Date 6 临床药代动力学研究的要点 试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑 Date 7 074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50 013静注药动学s x 5双盲, 安慰剂, ascd nv 1- 40 017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲, 安慰剂, ascd nv (代谢) 003药动学s双盲, 安慰剂, ascd nv 10-300 007药动学，药效学7天双盲, 安慰剂nv100 063药动学，老年人s开放, x2htn50 015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100 067药动学，肝功能不全s开放, 非安慰剂, L-158,641pts50 002药动学，代谢8天开放, 安慰剂nv5- 40 012药动学，肾功能不全1周开放, 无对照htn50,100 004药动学，耐受性 s双盲, 安慰剂, ascd htn 5-120 060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100 077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50 078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50 075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50 022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv100 024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100 070药物相互作用12天双盲, 安慰剂, +华法林nv100 072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100 079药物相互作用15天双盲, 安慰剂, +地高辛nv50 073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50 069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲, 安慰剂, 静注htn(代谢) 034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 安慰剂, x4nv100 043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 安慰剂, 依那普利htn25,100 018药效学，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50 014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100 057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50 023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 安慰剂, x2nv100 016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 安慰剂, ascd chf 5-150 047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 安慰剂chf2.5- 50 019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 安慰剂, x4nv5-100 001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 安慰剂nv2.5- 40 003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 安慰剂, x Dup532nv100 006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 安慰剂nv40-120 033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100 035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100 Date 8 021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 安慰剂 htn50-100 011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 安慰剂, 依那普利 htn10-150 050 J3有效性, major12周双盲, 安慰剂 htn50,100 065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 安慰剂 htn25- 50 058有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100 064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无安慰剂, enal htn50-100 059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100 055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn50,100 045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn50,100 044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn50,100 048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn50 049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn25-100 054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn50 J52有效性和安全性，长期1年余 开放, 无对照 htn50-100 056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50 005安全性, dose-resp5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn50-150 Date 9 一个新化合物新药的52项临床研 究 药代动力学研究12 生物利用度4 药物相互作用5 药效学概要7 血流动力学/升压素8 有效性/安全性16 Date 10 为什么做？ 做什么？ 怎么做？ 临床药代动力学研究的要点 Date 11 临床药代动力学研究的要点 试验目的为什么做 试验目的应明确 试验目的与产品立题依据的关系 试验目的对试验设计的指导 常见问题：为了试验而试验 Date 12 实例分析 某贴片的药代动力学研究 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验2：增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑 因素：贴片部位的差别（贴腹部） 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部 ，结果：腹部有所差别 试验4：评价规格与释放量的关系。 试验5：药物相互作用（四环素） 试验6：不同温度、适度对吸收的影响。 试验7：连续用药的药代动力学研究 试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次） 试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较） Date 13 实例分析 XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的 XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？ 试验目的与产品立题依据的关系 1.双层的临床意义？ 2.单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.多种组分：常释与缓释的意义？ 目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释 评价比例问题 试验目的对试验设计的指导 Date 14 临床药代动力学研究的要点 研究内容做什么 吸收 分布 代谢 排泄 健康人群药代动力学研究 患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究 不同个体、种族药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究 Date 15 临床药代动力学研究的要点 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究 研究内容做什么 以创新药为例 Date 16 临床药代动力学研究的要点 研究内容做什么 特殊情况的考虑 注册分类三： 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 有无种族差异 临床用药次数 药代动力学特征 具体问题具体分析 治疗窗 治疗剂量 半衰期的长短 在体内的蓄积情况 Date 17 临床药代动力学研究的要点 研究内容做什么 特殊情况的考虑 注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效： Date 18 临床药代动力学研究的要点 研究内容做什么 特殊情况的考虑 注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 Date 19 临床药代动力学研究的要点 研究内容做什么 特殊情况的考虑 进口药： 按注册分类1 按注册分类3 Date 20 临床药代动力学研究的要点怎么做 分析方法的建立与确证 常用的分析方法： 色谱法 免疫学方法 微生物学方法 方法确证： 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率 Date 21 临床药代动力学研究的要点 分析方法的建立与确证 方法学质控 标准曲线 质控样品 SOP、GCP 对方法学研究 给予应有的重视 常见问题：方法学确证 方法学质控 Date 22 实例分析 克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉 素 同样具有抗菌活性特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响 Date 23 受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重 临床药代动力学研究的要点 试验设计1 Date 24 临床药代动力学研究的要点 试验设计2 样本量：812 是否足够？ 受试者管理 饮、食、生物样本的采集 Date 25 临床药代动力学研究的要点 试验设计3 受试药物 药物剂型 药物质量 药物保管 Date 26 临床药代动力学研究的要点 试验设计4 药物剂量 确定依据 低、中、高剂量组的设置 Date 27 采样点的确定 血样 给药前 吸收相 分布相 消除相 采血持续时 间 临床药代动力学研究的要点 试验设计5 尿样 给药前 开始排泄 排泄高峰 排泄基本结 束 Date 28 药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd 临床药代动力学研究的要点 试验设计6 Kel T1/2 MRT Cl Date 29 多次给药的药代动力学研究 采样点 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2 、 Cl、Cav、AUCss、 DF 临床药代动力学研究的要点 试验设计7 Date 30 食物对口服药物制剂药代动力学的影 响 进食时间 服药时间 与空腹用药的比较 临床药代动力学研究的要点 试验设计8 Date 31 药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损 肾功能受损 老年人 儿童 临床药代动力学研究的要点 试验设计9 Date 32 种族差异问题 个体差异问题 临床药代动力学与药效动力学的相关 性 临床药代动力学研究的要点 试验设计10 Date 33 按研究内容的结果分析 参数、模型、特点 与试验目的的对应 种族、特定人群、食物 临床药代动力学研究的要点 结果分析 Date 34 实例分析 某抗生素缓释制剂的药代动力学研究 立题依据：1. 时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市 试验目的：评价缓释特性 参比制剂：普通片剂 试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 Date 35 分 析 立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度 评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否 控制释放 最终目的：疗效、安全性、方便用药 临床试验 释放血药浓度 疗效 安全性 控制 评价 Date 36 表1. 单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数 参数试验试验 制剂剂参比制剂剂 Cmax(mg/L)1.180.401.190.47 Tmax(mg/L)4.051.272.711.32 AUC0-36(mg.h.L-1)9.002.348.733.29 T1/2(h)11.013.109.423.67 F值值(%)95.119.5 分 析 是 否 缓 释 ？ Date 37 表2. 多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数 参数试验试验 制剂剂参比制剂剂 Cmax(mg/L)4.311.382.440.70 Tmax