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临床常用抗菌药物作用机制 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 洪秀华 抗菌药物是指具 有杀菌或抑菌活 性的抗生素和化 学合成药物。 抗菌素抑菌杀菌作用 抗菌素抑菌杀菌作用 抑制细胞壁合成 抑制细菌蛋白质 合成 破坏细胞膜 抑制DNA复制 青霉素类抗生素构效关系 四个原子的 -内酰 胺环和五个原子噻 唑环 有天然青霉素、氨 基组、羧基组青霉 素、脲基组青霉素 三组 引入不用的基团有 不同的效应 青霉素类抗生素作用机制（1） 作用于细胞壁合 成后阶段的酶： 转糖基酶 转肽酶 D-羧肽酶 内肽酶 青霉素结合蛋白 青霉素类抗生素作用机制（2） 抑制转肽酶活性 转肽酶的转肽反应 青霉素结构与D-Ala -D-Ala相似，误认 为底物 -内酰胺环 打开 青霉素类抗生素作用机制（2） 青霉素类抗生素作用机制（2） 青霉素结合蛋白 存在于所有细菌 其数量、分子大小及与-内酰胺 类抗生素的亲和力随细菌种类 不同而不同。 定位于胞质膜的表面，均是-内 酰胺类抗生素潜在的靶子。 青霉素结合蛋白 表1-4 大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况 PBP种类 功能 具高亲和力的抗生素 1A和1B 转肽酶和转糖基酶 青霉素G和各种头孢菌 素 于细胞延伸时延伸肽聚糖链 2 转肽酶和转糖基酶 阿莫西林和亚胺培南 启动新生肽聚糖插入延伸位点 3 转肽酶和转糖基酶 头孢氨苄 特异作用于横膈形成 4 羧肽酶和内肽酶 不明 为新生链准备攻击位点 5和6 羧肽酶 决定交联程度 头孢西丁 7 不明 亚胺培南 青霉素类抗生素杀菌效应 细菌裂解 细胞壁 结构松散，无法承 受胞内渗透压而膨 胀，和自溶素的激 活有关。 不裂解的 抑制某 一种pBp，不诱导 自溶素激活。 抑菌效应 青霉素种类和抗菌活性（1） 天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革 兰阴性菌和厌氧性细菌。 耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin等异恶唑类青霉 素 青霉素种类和抗菌活性（2） 广谱青霉素 氨基组：作用于青霉素G敏感菌，大部分大肠 埃希菌，奇异变形杆菌，流感嗜血杆菌。包括 氨苄西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。 羧基组：作用于产-内酰胺酶 肠杆菌科和假单 胞菌 ，对氨苄西林无效的革兰阴性杆菌 ，协 同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧 苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin) 。 青霉素种类和抗菌活性（2） 脲基组 ：对铜绿假单胞菌有抑制作用, 包括美 咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和 哌拉西林(piperacillin)。 青霉素+-内酰胺抑制剂 ：作用于产-内酰胺 的革兰阴性和阳性细菌。包括： 氨苄西林- 舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);替 卡西林-克拉维酸(即替美丁)ticacillin- lavulanate(Timentin);阿莫西林-克拉维酸( 即安美汀)amoxicillin- clavulanate(Augmentin);哌拉西林-他唑巴 坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。 头孢菌素类抗生素构效关系 天然头孢菌素 (cephalosporin s)具有7-氨基头 孢烷酸结构 ，即 由-内酰胺环和 二氢噻嗪环组成 头孢菌素中有两 个可供修饰的位 点,两个修饰位点 的联合作用效果 使之获得更好的 抗菌活性 。 头孢菌素作用机制 头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和 青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合 成。PBP位于质膜,不同的头孢菌素与不 同PBP结合、发生不同效应,使菌体形成 丝状体或球形体,最终溶解死亡。 头孢菌素种类及抗菌活性 第一代 药药名作用菌 头孢噻啶头孢噻啶 (cephaloridine，先锋锋2 号)头孢噻头孢噻 吩(cephalothin，先锋锋1 号) 头孢头孢 氨苄苄(cephalexin，先锋锋4号) 头孢唑头孢唑 啉(cefazolin，先锋锋5号) 头孢头孢 拉啶啶(cephradine, 先锋锋6号) 头孢头孢 匹林(cephaprin, 先锋锋8号) 头孢羟头孢羟 氨苄苄(cefadroxil) 对对革兰兰阳性菌有较较强的 作用,包括金黄色葡萄球菌、 肺炎链链球菌、化脓脓性链链球菌 、厌厌氧链链球菌,但对对耐甲氧西 林葡萄球菌(MRS)、肠肠球菌 、耐青霉素的肺炎链链球菌耐 药药。 对对革兰兰阴性杆菌如大肠肠 埃希菌、克雷伯菌中度敏感, 对对假单单胞菌、变变形杆菌、沙 雷菌和肠肠杆菌属耐药药。 头孢菌素种类及抗菌活性 第二代 药药名作用菌 头孢羟唑头孢羟唑 (又称多孢孢孟多， cefamandole) 头孢呋头孢呋 辛(cefuroxime,zinacef,西力 欣)、头孢头孢 尼西(cefonicid) 头孢头孢 雷特(ceforanide) 头孢头孢 克洛(Cefaclor,头孢氯头孢氯 氨苄苄) 头孢头孢 丙烯烯(Cefprozil) 对对金黄色葡萄 球菌、肺炎链链球菌 、流感嗜血杆菌（ 包括耐氨苄苄西林菌 株）活性强 。 头孢菌素种类及抗菌活性 第三代 药药名作用菌 注射用: 头孢噻肟头孢噻肟 (cefotaxime,claforan,凯凯复隆) 头孢头孢 曲松(ceftriaxone,头孢头孢 三嗪嗪,菌必治 )、头孢唑肟头孢唑肟 (ceftizoxime,epocelin) 头孢头孢 他啶啶(ceftazidime,fortum,复达欣) 头孢哌酮头孢哌酮 (cefoperazone,Cefobid,先锋锋 必) 口服用: 头孢头孢 克肟肟(cefixime) 头孢头孢 布坦(ceftibuten) 头孢头孢 迪尼(cefdinir) 头孢头孢 泊肟肟(cefpodoxime) 对对革兰兰阴性肠肠杆菌科和 铜绿铜绿 假单单胞菌具有强大的抗 菌活性 ;对对第一、二代头孢头孢 菌素耐药药的革兰兰阴性菌敏感 ;第三代口服头孢头孢 菌素对对革 兰兰阴性及阳性菌具有更广谱谱 的抗菌活性,但所有口服药对药对 肠肠球菌、铜绿铜绿 假单单胞菌及不 动动杆菌无抗菌活性 。 头孢菌素种类及抗菌活性 第四代 药药名作用菌 头孢头孢 匹罗罗(cefpirome) 头孢头孢 匹美(cefepime) （又称头孢头孢 吡肟肟）和 cefclidin 该该品和1型-内酰酰胺 酶亲亲和力低,稳稳定性强 一、单环-内酰胺类抗生素 由单个-内酰胺环和该环连接 的不同侧链构成,母核为3-氨基 单菌霉酸。 本类抗生素对染色体或质粒介 导的-内酰胺酶相当稳定,对革 兰阴性菌外膜有良好的穿透作 用,并和阴性需氧菌的PBP3结 合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡 。 对革兰阴性菌作用强,对革兰阳 性菌和厌氧菌几乎无作用 ,包括 氨曲南(aztreonam,菌克单) 等 。 其它-内酰胺类抗生素 其它-内酰胺类抗生素 1. 头霉素(cephamycins)抗生素 化学结构 、抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素 相似 ，常将该类抗生素置于第2代头孢菌素中 论述,包括头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦 (cefotetan) 、头孢美唑(cefmetazole)。 它们对革兰阴性菌产生的-内酰胺稳定,对 革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆 弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性 。 二、头霉素类和氧头孢烯类 其它-内酰胺类抗生素 2. 氧头孢烯类(moxalactam) 具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌 作用强,对-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的 产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。 二、头霉素类和氧头孢烯类 其它-内酰胺类抗生素 青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代 对其它所有的由质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定,因 而是目前所使用抗生素中有最广抗菌谱的药物。 但对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍显示耐药。 该类抗生素有亚胺培南(impenem)、米洛培南 (meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南 (panipenem)。 三、碳青霉烯类 -内酰胺酶抑制剂 -内酰胺抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性 以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用，与- 内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性 。 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 氨基糖苷类抗生素 由链霉菌属和小 单胞菌属发酵滤 液中提取 。 含2个或多个氨 基糖分子，1个 六元环氨基环醇 ,以糖苷键结合 。 种类及构效关系 氨基糖苷类抗生素 细菌核糖体30S小亚 基发生不可逆的结合 作用机制 抑制mRNA的转录和蛋白合成 造成遗传密码子的错读,产 生无意义的蛋白质 依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细 胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。 通过主动的运输进入胞质内 ，当和细胞壁合成抑 制物联合使用时产生协同作用 。 氨基糖苷类抗生素 种类和抗菌活性 种类类（按来源分）抗菌活性 链链霉菌属发发酵滤滤液体提取：链链霉 素(streptomycin)、卡那霉素 (kanamycin)、妥布霉素 (tobramycin)、核糖霉素 (ribsomycin)、巴龙龙霉素 (paromycin)、新霉素(neomyci ） 对对需氧革兰兰阴性杆菌有强大的抗菌活 性 。 阿米卡星对钝对钝 化酶的稳稳定性强于庆庆大 霉素和妥布霉素，但对对多种革兰兰阴性菌抗 菌活性不及前者 ，临临床上可应应用于34倍 剂剂量弥补补其不足 。 奈替米星对对耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌（MRSA）的抗菌活性为为其他氨基糖苷 类类抗生素所不及 。 大观观霉素（spectinomycin）和丙大观观 霉素（trospectomycin sulphate）也为为氨 基糖苷类类抗生素，前者对对淋病奈瑟菌敏感 ，对产对产 酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG ）也敏感，对对解脲脲脲脲 原体作用良好 。 由小单单胞菌属发发酵滤滤液中提取 ： 庆庆大霉素(gentamycin);、福提霉素 (fortimicin) 半合成氨基糖苷类类 ：阿米卡星 (amikacin)、奈替米星(netilmicin) 、地贝贝卡星(dibecacin) 喹诺酮类抗生素 喹诺酮类(quinolones)是一 组具有潜在抗菌活性的抗生 素 。 在萘啶酸基本母环上6位被 氟取代,多数7位上有一个哌 嗪环 。 作用于DNA旋转酶。该旋转 酶(II型拓扑异构酶)在原核细 胞DNA复制过程中引入负超 螺旋结构,使复制移动时不 因张力太大而不能前进。由 于药物拮抗了该酶，干扰了 细菌DNA复制、修复和重组 。 构效关系和作用机制 喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性 菌名抗菌活性 第二代喹诺酮类喹诺酮类 环环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙 星(ofloxacin,氟嗪嗪酸)、洛美沙星 (lomefloxacin)、氟咯沙星 (fleroxacin)、培氟沙星 (pefloxacin)、诺诺氟沙星 (norfloxacin,氟哌哌酸)。 对对革兰兰阴性和阳性细细菌均有作用 第三代喹诺酮类喹诺酮类 司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙 星(tosufloxacin)、左氟沙星（ levofloxacin） 为为超广谱类谱类 抗生素, 对对革兰兰阳性菌 、MRS、PRSP和肠肠球菌优优于第二代 ，对厌对厌 氧菌均有作用 。 大环内酯类抗生素 构效关系 分子结构中具有1416个 原子的大脂肪族内酯环, 内酯环的不同位点有甲基 和羟基取代物,通常在5位 上连接有一个糖苷替代基 ,有的在3位上连有第二个 糖苷基。 作用机制 大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基 的23S单位上,抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移, 抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。 大环内酯类抗生素种类及抗菌活性 种类类抗菌作用 常用的有红红霉素(etythromycin) 、柱晶白霉素(kitasamycin)、麦 迪霉素(medemycin)、乙酰酰螺旋 霉素(acetylspiramycin) 。 新一代大环环内酯类酯类 有克拉霉素 (clarithromycin)、罗红罗红 霉素 (roxithromycin)、地红红霉素 (dirithromycin)、氟红红霉素 (flurithromycin)、阿齐齐霉素 (azithrymocin)、罗罗地霉素 (rokitamycin)和米欧卡霉素 (miocamycin) 抗菌谱谱和青霉素相仿 新一代大环环内酯类药酯类药 物具 有调节调节 免疫功能、增强单单核 -吞噬细细胞吞噬的功能。 四环素类抗生素 本类抗生素均具有四个 线性紧连的萘环母核 。6位 、7位修饰后的半合成四环 素,具有高血液浓度,对某些 耐受四环素的菌株有较高的 活性 。 构效关系 作用机制 细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转移RNA与信使 RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白 质合成。 四环素类抗生素种类及抗菌活性 菌名抗菌作用 立克次体、支原体、螺 旋体、阿米巴 为为广谱谱抗生素,抗菌活性 的顺顺序为为：米诺环诺环 素 (minocycline)多西环环素 (doxycycline)美他环环素 (metracycline)地美环环 素(demeclocycline) 氯霉素构效关系、作用机制 氯霉素主要作用于细 菌70S核糖体的50S 亚基,使肽链延长受 阻而抑制蛋白合成， 从而抑制细菌的生长 。 林可酰胺类构效关系、作用机制 细菌50S核蛋白体亚基结合 ,抑制蛋白合成,并可干扰肽 酰基的转移, 阻止肽链的延 长。 盐酸林可霉素（ lincomycin）、克林霉素（ clindamycin）。克林霉素 是治疗肺部厌氧菌感染的最 佳药物,也是衣原体性传播 性疾病的首选药物。 糖肽类抗生素 一个或多个肽 聚糖合成中间产物D 丙氨酰 D丙氨 酸末端形成复合物， 可阻断肽聚糖合成中 的转糖基酶、转肽基 酶及D-D羧肽酶作用 ，从而阻止了细胞壁 的合成。 构效关系和作用机制 糖肽类抗生素 种类及抗菌作用 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具 有强大的活性, 对MRS非常敏感。 多黏菌素B和E 对革兰阴性菌有强大的 抗菌作用 ，对各类阳性菌均无作用。 磺胺类药物及增效剂 作用机制 竞争性地与二氢叶酸合成酶结合, 阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成 酶的结合,使菌体内核酸合成的重 要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导 致细菌生长受到抑制。 种类 多与甲氧苄胺嘧啶组成复合 制剂SMZ/TMP，SD/TMP， 它们对一些原来耐药的或敏感 性较低的菌种呈敏感，抗菌活 性可增加数十倍，抗菌范围也 扩大，并由抑菌作用变为杀菌 作用。 磺胺甲恶唑 (sulfamethoxazole，SMZ), 磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD) 、磺胺甲氧吡嗪 (sulfamethoxypyrazine,SM PZ) 抗分枝杆菌药物 药物名称 第一线药物 异烟肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP） 吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB） 链霉素（streptomycin,SM）； 第二线药物 对氨基水杨酸（paraaminosalicyclic acid,PAS） 乙硫异烟胺（ethinamade,TH1314）、环丝氨酸（cycloserin,CS） 卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kananycin,KM） 丁胺卡那霉素和利福布丁（rifabutin） 抗分枝杆菌药物 异烟肼 对A群（即快速繁殖菌）作用最强， 对D群菌（静止期或休眠期）和C群菌几乎无作 用 。 利福平 对代谢旺盛的胞内菌（A群菌）和偶 尔突发生长（C群菌）均有抑菌作用。 吡嗪酰胺 B、C群菌 链霉素 A群菌药物 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