《酒精依赖病因学》PPT课件.ppt

酒精依赖发病原因 杭州第七人民医院 余正和 酒精依赖概述 酒精依赖诊断 饮酒危害 血液酒精浓度（BAC） 适度饮酒 酒精依赖分子机制 研究策略 乙醇代谢酶系与酒精依赖 神经递质与酒精依赖 毒瘾基因通路 miRNA与酒精依赖 饮酒行为GWAS研究 酒精依赖治疗与预防 酒精：古老的麻醉剂 埃及（ el-Guebaly N, 1981, Int J Addict., 16:1207-21 ） 大麦酿制的啤酒可能源于埃及（公元前4200年） 中国 (McGovern et al., 2004, PNAS, 101:17593-17598 ） 公元前7000年，水稻、蜂蜜和水果混合发酵而成的饮料（河南省贾湖 的新石器时代村落） 公元前2000年，谷类饮料（商和西周） v酒精中毒（alcoholism ） :饮酒（乙醇）过多，引起中枢 神经系统由兴奋转为抑制的状态 v急性酒精中毒（acute alcoholism):短时间内大量饮酒引 起 v酒精依赖（alcohol dependence）为了获得饮酒后的快 感，渴望饮酒，产生心理依赖 一、酒精依赖概述 （一）酒精依赖的诊断: DSM-IV For a person to meet criteria for Alcohol Dependence within the criteria listed in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders （DSM-IV）, they must meet 3 of a total 7 possible criteria within a 12 month period. 1. 耐受性 ：Tolerance （a）需要明显增加剂量才能达到中毒或所需效应 （b）或继续 使用同一剂量，效应会明显减低 2. 戒断症状: Withdrawal （a）有特征性的该物质戒断症状 （b）或用同一（或近似）物质，能缓解或避免戒断症状 控制力减弱 3. 摄入较大剂量或更长时 期使用 （taken in greater amounts or over longer time course） 4. 无法成功戒除或控制（ desire or unsuccessful attempts to cut down or control use） 强迫使用 5. 花大量时间获 得（ great deal of time spent obtaining, using, or recovering from use ） 6. 放弃或减少社交、职业 或娱乐 活动（social, occupational, or recreational activities given up or reduced） 7.不计后果使用（continued use despite knowledge of physical or psychological sequelae） 酒精戒断 A曾大量长期饮酒，现停止（或减少）饮酒。 B在A之后几小时或几天出现下列2项以上： （1）自主神经系功能亢进（例如，出汗或心率超过100次分）； （2）手部震颤加重； （3）失眠； （4）恶心或呕吐； （5）一过性的视、触、或听幻觉、或错觉； （6）精神运动性激越； （7）焦虑； （8）癫痫大发作。 C由于B的症状产生了在临床上明显的痛苦烦恼或在社交、职业、或其 他重要功能方面的功能缺损。 D这些症状并非由于一般躯体情况所致，也不可能归于其他精神障碍 。 （二）饮酒危害 世界健康报报告 2002: /whr/2002/en/whr2002_annex14_16.pdf 烟草 高血压压 酒精 胆固醇 超重 水果和蔬菜的摄摄入不足 缺乏体育锻炼锻炼 毒品 不安全性行为为 铁摄铁摄 入不足 发达国家排名前十的疾病危险因素中，酒精引起疾病负担 饮酒危害 急性毒害作用： 乙醇可迅速通过血脑屏障和细胞膜，作用于膜上的某些酶而影响脑细胞功能。 乙醇干扰-氨基丁酸对脑的抑制作用，产生兴奋症状(小剂量饮酒，出现兴奋作用)。 毒害小脑功能，引起共济失调；作用于网状结构，引起昏睡和昏迷(大剂量饮酒) 。 极高浓度的乙醇抑制延髓呼吸和循环中枢，引起呼吸循环功能障碍。 代谢毒害作用 增加肝脏负担，代谢产生大量还原型辅酶A，导致乳酸增高、酮体增高 形成代谢性酸中毒；糖异生受阻引起低血糖。 营养缺乏 高热量而无营养成分，长期大量饮酒进食较少，胃炎和胃蠕动减弱，食欲差。 如果缺乏维生素B1，引起Wernicke-Korsakoff综合征（即时记忆障碍），周围神经麻痹。 叶酸缺乏造成巨幼红细胞贫血。 毒性刺激作用 乙醇对黏膜和腺体有刺激作用，引起食道炎、胃炎、胃出血、胰腺炎等； 对肝的毒性可造成肝细胞坏死、酒精性肝炎、肝功能异常、脂肪肝等。 对心脏毒性作用造成酒精性心肌病。 对生殖系统损害造成胎儿畸形、发育迟缓、智力低下。 癌症风险，特别是肝脏、食管、咽和喉头等部位的癌症。 引起肝硬化（liver cirrhosis）、免疫系统疾病、脑损害。 社会危害: 造成家庭矛盾；社会犯罪增多；交通事故增加；影响正常工作。 血液乙醇浓度与中毒程度 v 兴奋期： 11mmol/L(50mg/dl)头痛、欣快、兴奋。 16mmol/L(75mg/dl)健谈、情绪不稳定、自负、有粗鲁和攻击行为，或沉没、孤僻。 22mmol/L(100mg/dl)驾车易发生车祸。 v共济失调期： 33mmol/L(150mg/dl) 运动不协调、步态不稳、言语含糊、眼球震颤、视力模糊复视。 43mmol/L(200mg/dl)恶心、呕吐。 v昏迷期 54mmol/L(250mg/dl)昏迷、昏睡、瞳孔散大、体温降低 87mmol/L(400mg/dl)深昏迷、心率快或慢、血压下降、呼吸慢而不规则、呼吸道阻塞 v死亡 一般人酒精致死量为5-8g/kg 酒后驾车:= 20mg/dl 1杯啤酒？ 醉酒驾车:=80mg/dl 2瓶啤酒？ BAC (mg/dL ) BAC (% v/v) Symptoms 500.05%Euphoria, talkativeness, relaxation 1000.1 % Central nervous system depression, impaired motor and sensory function, impaired cognition 140 0.14 % Decreased blood flow to brain 3000.3%Stupefaction, possible unconsciousness 4000.4%Possible death 5500.55%Death 适量饮酒 v 适量饮红葡萄酒、黄酒或绍兴酒有益，但不能酗酒 v适量饮酒：每日不超过15毫升酒精量 d=0.789g/cm3 啤酒4%，限15/4%=375毫升； 红酒12%， 限 125毫升； 低度白酒35%，限 43毫升； 高度白酒60%，限 25毫升。 二、酒精依赖的分子机制 酒精依赖: 一种常见的复杂疾病 基因：60% 相加，酒精特异性的和非特 异性的 环环境：40% 共享的和非共享的 C57BL/6DBA/2J Alcohol Preferring and Abstaining Mice Crabbe (2005) High Alcohol PreferenceLow Alcohol Preference （一）研究策略：基因组连锁扫描 Whole genome scan linkage: on Chr 4, 11 (Long 1998 Am J Med Genet 81:216) on Chr 1, 2, 4, 7 (Reich 1998 Am J Med Genet 81:207) Confirmation (Foroud 2000, Alcohol Clin Exp Res 24:933) on Chr 1, 4 (Peterson 1999, Genet Epidemiology 17:S295) on Chr 10, 11, 12 to a low-level response to alcohol (Wilhelmsen 2003, Alcohol Clin Exp Res 27:1041) Foroud et al. (2000) 研究策略：基因组关联研究（GWAS ） Genotyping with 500K SNP Genotyping with 500K SNP AffymetrixAffymetrix Chip Chip / （二）乙醇代谢酶系与酒精依赖 1. 肝细胞内乙醇和乙醛的代谢 2.代谢酶系基因多态性 Prevalence of ALDH2 Genotype in the General Population and Alcoholics Higuchi et al. (1994) ALDH2*2 对酒依赖形成的保护作用 ADH2 * 2对酒依赖形成的保护作用 （三）神经递质系统与酒精依赖 1. 酒依赖与多巴胺系统 多巴胺能神经细胞主要定位于中脑腹侧被盖 区，纤维主要投射至纹状体。其中长纤维投 射系统中的“愉快中枢”，是奖赏强化系统的 主要部分。 Dopamine 酪氨酸羟化酶 TH 芳香族氨基酸脱羧酶AADC 儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 单胺氧化酶 MAO 3,4-双羟苯乙酸 DOPAC 高香草酸 HVA 乙醇对多巴胺系统有明显的兴奋作用。给予多巴胺受体激动剂，可以导致动物伏隔核 和黑质多巴胺水平下降，自发饮酒行为减少；给予多巴胺受体拮抗剂，可导致边 缘系统及皮层多巴胺水平上升和自发饮酒行为增加。 TH基因: T-229A; Val468Met; Val81Met;(TCAT)n多态性。 没有发现关联。 MAO基因：MAOA基因启动子30bp-VNTR 35 repeats, 3次重复的酶活性降低，反社 会人格伴酒中毒者明显频率高。 COMT基因： COMT 基因第4外显子存在一个GA点突变, Val Met （108，158）Val-COMT 酶活性高。Val/Val基因型的酶活性高, Val/Met中, 而Met/Met 低。 酒精成瘾患者A等位基因频率明显高于对照组, 低活性的易患酒精依赖。 中国汉族低活性的突变型纯合子A/A只占5%, 杂合子G/A占43%，高活性的基因型 频率明显高于西方人种。 GABA基因：-氨基丁酸递质系统是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。乙醇 能激活该受体，产生焦虑作用和大脑功能障碍。氨基丁酸受体基因单核苷 酸多态性：受体蛋白质有一个单氨基酸变异形态，大大削弱神经系统对酒精 的耐受力（一小杯酒可快速进入酒醉状态）。 DRD1： EcoRI多态性，不影响遗传易感性 DRD2：DRD2 TaqI A等位基因的不同与酒依赖的形成有关。 DRD2 - A2 = typical D2 binding DRD2 - A1 = D2 receptor density, binding unknown mechanism DRD3:目前认为缺乏多巴胺3 受体基因(DRD3) 会使酒依赖的躯体依赖加重。野 生型鼠和D3 剔除型鼠做对照研究,都使用酒精含量为7 %的食物,结果发现D3 剔除型鼠出现了更为严重的戒断反应。不过,Gorwood 等认为,编码D3 受体的 基因在酒依赖的遗传危险因素中不起主要作用。 DRD4： D4 受体基因可变数目串联重复序列(DRD4 VNTR) DRD4 - Short ( 7 repeats) = receptor sensitivity ( cAMP) 表现出 更明显的渴求 2. OPRM1 OPRM1 encodes the m opioid receptor OPRM1. Activity at the m receptor is associated with euphoria and other rewarding aspects of an array of addictive drugs, including alcohol. A118G突变使受体与内啡肽的亲和性提高3倍 G779A突变则降低了其亲和性 C17T、C1031G、G31A突变 A1l8G等位基因是物质依赖中的一个普通的风险基因, 并不是特定于某种成 瘾物质。G等位基因与酒精依赖有阳性关联关系。 Bond et al. (1998); Herz (1997); Gianoulkis (2001) （四）毒瘾基因通路 毒品上瘾因素遗传基因占60%，剩下40%跟环境因素有关。通过分析过去30年中同行发 表的1000多份有关毒瘾与基因和染色体区域联系的医疗出版物，研究人员也列出与吸 毒成瘾相关的1500个基因的清单。在路径图中，其中一些基因比其他基因出现更频繁 ，科学家们已经将清单缩小至396个。研究人员就四类上瘾物质（可卡因、鸦片、酒精 以及尼古丁）进行了研究，并构建出导致毒品上瘾的五种路线图，或称“分子路径”。 中枢神经系统与药物依赖 参与身体依赖的脑区有蓝斑，中脑导水管周围灰质，内侧丘脑、下丘脑、杏仁、 黑质、苍白球等。 药物精神依赖性形成的主要解剖基础是腹侧被盖区（VTA），投射到伏隔核（NAc ）等中脑-边缘-皮层通路，又称中脑边缘多巴胺奖赏系统。 不同依赖性药物作用的受体信号转导机制 药物作用受体 阿片类药物受体 可卡因通过抑 抑多巴胺转运体 间接兴奋多巴胺受体 安非他明通过增加多巴胺释放 间接兴奋多巴胺受体 酒精增强GABAA受体功能 抑制NMDA受体功能 大麻兴奋CB1、CB2受体 （大麻素受体） 致幻剂部分激活5-HT2A受体 PCP拮抗NMDA受体 （五）miRNA 与酒精依赖 Pietrzykowski et al., Posttranscriptional regulation of BK channel splice variant stability by miR-9 underlies neuroadaptation to alcohol. Neuron, 2008, 59:274-287. microRNA（miRNA）成为生命科学研究热点，长度约为 2023个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互 补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致 mRNA的降解或翻译抑制。 接触酒精后，视上核（SON）和纹状体miR9大量增加 ，且miR9会阻断带有一个特殊的结合miR9位点的BK （large-conductance calcium- and voltage-activated potassium channel）基因的表达，被阻断的细胞表现出 高酒精敏感性。 “放过”不带有miR9结合位点的BK基因，没有被阻断的 则敏感性低很多，并且伴随着耐受性的增加。 （六）饮酒行为GWAS研究 Methods Alcohol consumption (alcohol drinking times) Alcohol Drinking# 0: no; 1: 1-2/week; 2: 3-6/week; 3: 7-10/week; 4: 10/week 0: alcohol drinking times 1/week 1: alcohol drinking times 1/week Age (ys) Alcohol Drinking (n) No Alcohol Drinking (n) Male51.65 18.2439286 Female51.44 18.10328134 OR= 1.86, p0.0001 2=15.894 Table 2. Subjects # h2=0.393(P=1.81E-26) in 6006 individuals from1131 pedigrees Table 1. Phenotypes Methods: Statistics LD analyses with Haploview (/mpg/haploview/); Allelic and haplotypic association tests implemented in HelixTree (Golden Helix, Bozeman, MT, USA). Sliding window haplotype association tests (5-SNPs) with the haplotype trend regression (HTR) (Zaykin et al., 2002) Multiple testing : We adopted the GWA significance threshold 4.210-7. Table 4. Significant genes with alcohol drinking Sex and Alcohol Dependence Genes Sex: ANKRD7, SOX5? Y-chromosome and Alcoholism (Cladistic association analysis of Y chromosome effects on alcohol dependence and related personality traits. PNAS 1999;96:4204) Phenotype-Alcohol Drinking Drinking is necessary for alcohol dependence h2 39% DIGS-Q5: Did you ever drink regularly-that is, at least once a week? Many surrogate phenotypes (Dick et al., 2006b): (1) a broader definition of alcohol dependence; (2) withdrawal; (3) history of alcohol-induced blackouts; (4) level of response to alcohol; (5) age of onset of regular drinking; (6) age at first drunkenness. Maximum number of drinks; Number of grams of alcohol consumed per day Similar research: Genomic regions linked to maximum alcohol consumption in the Framingham Heart Study (Bergen et al., 2003). Data from GAW13 for cardiovascular disease Risk Genes ANKRD7 ANKRD7 Many SNPs significantly (P:10-610-7) Genotype and Haplotype 5-SNPs. Gene Ontology (GO: GO:0008584), male gonad development Evidence: Isolation of three testis-specific genes (TSA303, TSA806, TSA903) by a differential mRNA display method.(Ozaki K,1996) Illumina SNPs, ttth1, ttth2 (7q32) electrophysiological endophenotype (Diane, 2005 BMC Genet 6:S117). hTAS2R16(7q31): AD (Anthony, AJHG 2006,78:103) . Search Transcript Factor: /