老年高血压治疗.ppt

足剂量培哚普利的降压治疗 与高血压患者的心血管保护 雅施达 8mg 主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 循环RAS 血管紧张素原 肾素 血管紧张素I 转换酶 血管紧张素 小动脉平滑 肌收缩 交感神经 冲动发送 醛固酮 分 泌 外周阻力钠水潴留 高血压 高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） Renin Ang I Angiotensinogen Ang II Biological effects ACE ARBs ACEIs DRIs AT1 Receptor Feedback Loop -BB - BB 利尿剂 RAAS抑制剂的分类与作用机制 常用RAAS阻断剂剂量范围 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。 常用RAAS阻断剂剂量范围 常用ACEI 每日剂量常用ARB 每日剂量 卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg缬沙坦 80320 mg 福辛普利1040 mg厄贝沙坦 75300 mg 赖诺普利1040 mg 替米沙坦 2080 mg 培哚普利416 mg 奥美沙坦 2040 mg 喹那普利1040 mg 坎地沙坦832 mg 雷米普利 520 mg 伊贝沙坦 400800 mg 贝那普利1040 mg SECURESECURE研究证实研究证实: : 应用应用ACEIACEI的靶剂量可进一步降低颈动脉中层内膜厚的靶剂量可进一步降低颈动脉中层内膜厚 度，降低心血管事件风险度，降低心血管事件风险 Progression Mean Max IMT Progression Mean Max IMT Slope (mm/y)Slope (mm/y) 0.0220.022 0.0180.018 Placebo Placebo (n=227)(n=227) Ramipril Ramipril 2.5 mg/d 2.5 mg/d (n=232) (n=232) 0.0140.014 Ramipril Ramipril 10 mg/d 10 mg/d (n=234)(n=234) 37% 37% Relative ReductionRelative Reduction P=P=.028 vs Plac.028 vs Plac Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension Lonn et al. Lonn et al. CirculationCirculation. 2001;103:919-925 2001;103:919-925. 共入组360例伴蛋白尿或慢性肾功能不全的非糖尿病患者 随机接受常规剂量贝纳普利10mg/d或滴定至最适剂量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常规剂量氯沙坦 50mg/d或滴定至最适剂量（平均100mg/d，50-200mg/d）治疗，平均随访3.7年 ROAD研究：循证剂量显著提高临床预后 Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007 最适剂量治疗组更显著降低肾脏主要终点 主要终点：血肌酐加倍、ERSD或死亡 10mg/d 20mg/d50mg/d 100mg/d BenazaprilLosartan 首 要 终 点 事 件 发 生 率 - 51% P=0.028- 53% P=0.022 为什么大剂量为什么大剂量RAASRAAS抑制剂抑制剂 可以更多的降低心血管事件风险可以更多的降低心血管事件风险 危险因素 高血压 糖尿病 组织损伤 (冠心病等) 重构 终末期病变 死亡 Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263. 血管紧张素 II Ang II在心血管事件链中的影响 血管功能障碍 血管病变 靶器官功能异常 (心衰、肾衰) 氧化应激/ 内皮功能障碍 靶器官损害 血压升高 冠状动脉血栓 心肌缺血 冠状动脉疾病 动脉粥样硬化 内皮功能紊乱 心肌梗死 心律失常和 心肌损伤 心脏重构 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏病危险因素: 高血压 血脂异常 胰岛素抵抗 吸烟 From Circulation 2006;114:2850-70. ANG IIANG II ACEI 大剂量的RAAS抑制剂阻断心血管事件链更全面 ACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统 激肽原 激肽释放酶 缓激肽(BK) BK B2 受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA 无活性肽 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体AT3受体AT4受体 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 ACE ACEI 激肽酶II=ACE ACEI ACEI具有最广泛的强适应证 （JNC 7） 利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危 糖尿病 慢性肾病 预防再发中风 The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572 Hypertension 2003, 42(6):1206-1252 英国指南推荐： 年轻高血压患者应首选ACEI 年轻高血压患者 （小于55岁） 年龄55岁 或任何年龄的黑人患者 A*C或D A*+C 或A*+D A*+C +D 增加： 进一步的利尿剂治疗或 -受体阻滞剂或 -受体阻滞剂 考虑咨询专家建议 A=血管紧张素转换酶抑 制剂 *或ACEI不耐受时使用 ARB C=钙通道阻滞剂 D=噻嗪类利尿剂 第一步 第四步 第三步 第二步 英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南 BHS/NICE guideline 2006 ACEI 的临床实践 uu 现状：现状：在指南明确列为在指南明确列为类适应证的情况下类适应证的情况下 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 临床应用不足！临床应用不足！ 剂量不足！剂量不足！ 用法不规范！用法不规范！ 14 2007血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识 中华医学会心血管病学分会|中华心血管病杂志编辑委员会 小 结 l 循证医学证明大剂量RAAS抑制剂可以降低更多的心血管 事件风险 l 高血压与RAAS系统密不可分，血管紧张素贯穿整个心 血管事件 l ACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统，全面阻断心血 管事件链 l ACEI具有最广泛的适应证，是年轻高血压患者的首选， 在高血压治疗中占据核心地位 主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 Guo w, et al .Am J Ther. 2004 May-Jun;11(3):199-205. Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17. 无论何种高血压患者 培垛普利均能显著降压 -10.5 -17.7 0 5 10 15 20 总人群 n=10,425 * * 舒张压 收缩压 *P65岁 高血压人群 n=3,010 单纯收缩期 高血压人群 n=863 高血压合并 心血管总人群 n=662 其他ACEI 疗效不佳人群 n=970 ARBs疗效 不佳人群 n=376 * -9.0 -11.7 * -18.4 * -8.5 * -14.3 * -2.1 * -18.9 * -19.5 * -13.3 * -6.9 * -16.2 * -9.4 培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍 Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17. -4.7 -15.0 -7.6 -8.9 0 4 8 12 16 培哚普利4mg培哚普利8mg 舒张压 收缩压 * * * * *P0.001 平均血压下降（mmHg） MG Myers. Effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196 培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍 -8.4 -15.9 -9.2 -11.1 0 4 8 12 16 培哚普利4mg培哚普利8mg 舒张压 收缩压 * * * * *P0.05 血压下降幅度（mmHg） 为什么培哚普利 剂量加倍、降压疗效加倍？ 循环ACE和组织ACE 对心血管系统的影响 Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942 肾脏肾脏 循环RAS 短期作用 组织RAS 长期作用 醛固酮分泌 水/盐重吸收 肾小球 内高压 血管肥厚 血管收缩 心脏 心脏 正性变时作用/ 致心律失常作用 心肌肥厚 90%以上的ACE是存在于人体组织中的 心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的 合成，可检测到其mRNA的表达 Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182. Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 脂溶性的培哚普利 抑制组织型的ACE作用更强 组织型培哚普利 剂量增加，阻断ACE的作用增加 组织型培哚普利剂量增加与局部组织中的ACE结合更持久， 对血管紧张素转换酶的抑制作用时间也更长，阻断ACE的作 用增加，能长效平稳降压 组织型培哚普利剂量增加可显著上调内皮型一氧化氮合酶活 性，降低内皮凋亡率和血管紧张素II水平，并增加缓激肽水 平，明显改善依赖内皮的血管扩张功能 Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46. 小 结 l 培哚普利显著降低高血压患者血压 l 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍，来源于自身的脂 溶性ACEI特性，抑制组织型的ACE作用更强 l 组织型培哚普利剂量加倍，阻断ACE作用增强，并且显著 改善血管功能 主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 ACEI的靶器官保护 p 心脏保护作用 逆转LVH，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率 p 肾脏保护作用 减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生 缓解糖尿病肾病进展 p 血管保护 改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展 ACEI的靶器官保护的循证医学证据 证据： HOPE (ACEI心脏预防评估) SOLVD（ACEI左心室功能不全研究） AIPRI (ACEI治疗预防肾脏衰竭的进展) EUROPA (ACEI在稳定性冠心病患者的研究) PROTECT (ACEI消退血管增厚试验) PROGRESS (ACEI预防再卒中研究) 证实了ACEI在显著控制降低患者血压保护靶器官， 降低心血管疾病死亡率和心血管事件 ACEI是一类具有多效性作用的药物。它既可抑制 循环RAS作用发挥降血压作用 在使用较大剂量时，尤其是对组织ACE亲和力强 的ACEI，更可抑制组织RAS的过度激活而发挥对 心、肾血管的保护作用 ACEI靶器官保护具有剂量依赖性 ASCOT研究中的雅施达4-8mg/日 -比较氨氯地平/培哚普利与阿替洛尔/苄氟噻嗪2种抗 高血压治疗方案对预防心血管事件的影响 Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 氨氯地平 培哚普利(4-8mg) 阿替洛尔 苄氟噻嗪 19,257 名 高血压患者 PROBE 设计 ASCOT-BPLA 研究者主导, 国际多中心参与 随机、对照研究 安慰剂 阿托伐他汀 10 mg 双盲 ASCOT-LLA 10,305 患者 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 Summary of all end points Amlodipine perindopril better Atenolol thiazide better 0.500.701.001.45 Primary Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD Secondary Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure 2.00 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) Unadjusted HR (95% CI) 培哚普利8 mg显著减少心血管疾病死亡率 Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 EUROPA 研究中的培垛普利8mg/日 -培垛普利8mg/日治疗慢性稳定性冠心病患者的 安全性与耐受性 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 设计设计 安慰剂安慰剂 0 0 12122424-1/2-1/2-1-1 清洗期清洗期 随机随机 随访随访 月月 36364848 4 mg4 mg8 mg8 mg 培哚普利 （雅施达） 培哚普利（雅施达） 8 mg 每天一次 6060 培哚普利使主要终点事件心血管死亡、心肌 梗死和复苏的心脏骤停风险降低20%(P=0.0003) EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 心血管死亡心血管死亡, , 心肌梗死心肌梗死 或成功复苏的心跳骤停联合终点或成功复苏的心跳骤停联合终点 (%) (%) Placebo annual event rate: 2.4%Placebo annual event rate: 2.4% 培垛普利培垛普利 安慰剂安慰剂 P P = 0.0003 = 0.0003 RRR: 20%RRR: 20% 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 YearsYears EUROPA研究的主要研究终点 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. The PREAMI Investigators. The PREAMI Investigators. Arch Intern MedArch Intern Med. 2006;166:659-666 2006;166:659-666. PREAMI研究中的雅培垛普利8mg/日 -培垛普利8mg/日治疗老年急性心梗后患者的 安全性与耐受性 雅施达老年急性心梗心脏重构研究 M1M3M6M12 急性心肌梗死住院 筛选 入选1252例AMI后患者， 年龄65岁，LVEF尚可安慰剂 培哚普利8 mg 培哚普利4 mg 治疗1个月 临床检查和超声检查评估1年 接受了11 4 天充分的治疗 24小时ACEI 洗脱期 培哚普利8 mg 治疗11个月 研究设计研究设计 Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. l N=1 252 l 65岁，急性心肌梗死后患者 l 培哚普利8 mg，治疗1年 左室重构：定义为左室舒张末容积（LVEDV）增加8% 0 10 20 30 40 50 60 安慰剂培哚普利8 mg 46% P0.001 Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 培哚普利8 mg逆转急性心肌梗死后心室重构 0 左室重构的发生率（%） 培哚普利8mg心血管保护的循证剂量 1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-666 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 0 10 20 30 40 心血管死亡、心肌梗死 或可复苏的心脏骤停1 相对风险下降（%） 死亡、因心力衰竭 住院或左室重构2 心血管死亡3 -24% *P=0.001 氨氯地平5-10mg 培哚普利4-8mg/日 5.5年 -38% *P0.001 培哚普利8mg/日 12个月 -2