睡眠呼吸暂停综合症新进展.ppt

阻塞性睡眠呼吸暂停 低通气综合征研究的 若干进展 北京大学人民医院 何权瀛 May 15,2005 内容提要 一、流行病学研究 二、OSAHS易感因素与遗传 三、OSAHS炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 四、OSAHS造成的靶器官损害 五、OSAHS综合治疗 一、流行病学研究 l研究方法 两步走 问卷调查 危险因素+中重度打鼾 +白天嗜睡评估 PSG监测 简易检测法：准确性？ 一、流行病学研究 l影响OSAHS患病率因素 年龄：与年龄同步(60-65岁平台期) 性别：男女 地区种族差异：遗传因素，饮食习惯， 生活方式 采用的流调方法，使用的仪器不同 诊断标准不同 OSAHS流行概况 l国外报道:OSAHS患病率为2%-4%，男 女，患病率随着年龄增加而增高。 l国内:香港地区(30-60岁)男4.1%，女2.1% 。 上海(30岁)3.6% 河北承德市区(30岁)4.6% 山西太原市(30岁)3.5% 估计我国30岁OSAHS患者至少2000万 内容提要 一、流行病学研究 二、OSAHS易感因素与遗传 三、OSAHS炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 四、OSAHS造成的靶器官损害 五、OSAHS综合治疗 二、OSAHS易感因素与遗传规 律 研究的意义 l明确OSAHS易感因素即遗传 学表型的基因位点可更深入理解 OSAHS的发病机制，进一步改 善预防策略、提高诊断和治疗水 平 OSAHS易感因素与遗传 l肥胖 l颌面和咽腔结构 异常 l通气与上气道肌 肉控制异常 很大程度由基因控制 OSAHS遗传学研究的表型 表型分类 测量方法 肥胖及体脂分布异常 BMI、颈围、腰 围、腰臀比 颌面部及上气道结构异常 骨性及软组织咽 腔大小、舌骨位 置、舌体大小 通气控制及上气道塌陷性 呼吸中枢化学敏感性测 异常 定、上气道临界压 应用候选基因法进行OSAHS相 关基因研究 l候选基因法：根据与疾病相关的生化机 制，从已知基因中挑选出一个或几个基 因作为研究对象，通过连锁分析或关联 研究，以确定这些候选基因是否与疾病 相关。 OSAHS的遗传表型及可能候选基因 表型 候选基因 肥胖及体脂分布异常 瘦素 胰岛素生长因子 葡萄糖激酶 腺苷酸脱氨酶 褪黑素-3受体 糖调节蛋白 肿瘤坏死因子 -3肾上腺素能受体 食欲素 糖调节蛋白 OSAHS的遗传表型及可能候选基 因 表型 候选基因 通气控制异常 受体酪氨酸激酶 神经生长因子 内皮素-1、内皮素-3 一氧化氮合酶 瘦素 食欲素 血管紧张素转换酶 OSAHS的遗传表型及可能候选基因 表型 候选基因 颅面部及上气道结构异常 生长激素 生长因子 内皮素-1 1和2型胶原 肿瘤坏死因子 目前已完成的OSAHS相关基因研 究 l肖毅等研究显示中国人ACE基因 I/D多态 性与OSAHS发病相关； l黄蓉等研究显示中国人瘦素受体基因 Gln223Arg多态性可能参与调节OSAHS 患者颈部脂肪分布，但并不OSAHS致病 ； l曹洁等研究显示中国人3肾上腺素能受体 基因 Trp64Arg多态性可能与 OSAHS患 者颈部脂肪分布相关而参与OSAHS发病 ； 目前已完成的OSAHS相关基因研究 l李延忠等研究显示ACE基因I等位基因 和II基因型频率增加是OSAHS合并高血 压的重要危险因素； l张立强等研究显示中国人AGT基因 M235T多态性和3肾上腺素能受体基 因 Trp64Arg多态性可能通过中心型肥 胖参与中国北方汉族男性OSAHS发病 。 应用定位克隆及全基因组扫描法进 行OSAHS相关基因研究 l定位克隆及全基因组扫描法：用300多对 覆盖整个基因组的微卫星DNA引物做标记 ，进行全基因组扫描，选择大样本的家系 或同胞对进行连锁分析，有可能将疾病相 关基因定位到某一染色体区域内，进一步 用区域内DNA多态标记进行精确定位，可 直接大规模DNA测序，分离并克隆出疾病 相关基因。 目前用定位克隆法已完成的OSAHS 相关基因研究 l Palmer等完成美国黑人和白人OSAHS家系全基因 组扫描，发现白人家系中4个染色体区域（1p、 2p、12p、和19p）与AHI 存在连锁关系，黑人家 系中只有一个染色体区域（8q）与AHI存在连锁 关系； l Palmer等继续对59个黑人OSAHS家系进行全基因 组扫描发现，只有一个染色体区域（8q）与AHI 存在连锁关系，而多个染色体区域与BMI存在连 锁关系，主要集中于染色体8q和4q。 内容提要 一、流行病学研究 二、OSAHS易感因素与遗传 三、OSAHS炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 四、OSAHS造成的靶器官损害 五、OSAHS综合治疗 三、OSAHS发病中炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 解剖学异常 氧化应激/抗氧化失 衡 反复间断低氧/复氧 气道炎症 全身靶器官损害 上气道肌肉上气道肌肉 功能改变功能改变 炎症机制 lOSA患者血中CRP水平升高，独立于OSA 严重程度，是体内炎症水平的一个标志， 同时也是发生心血管合并症的危险因素之 一。 Shamsuzzaman et al. Cirulation,2002,105:2462 lOSAS患者血浆中CRP水平升高，纤溶活 性降低，且CRP与OSAS严重程度相关。 王英等.临床耳鼻喉科杂志,2004,18:147 炎症机制 l测定20例肥胖合并OSAS患者CPAP治疗前 2天和治疗2个月血中抵抗素(resistin)、IL- 6、细胞内黏附分子、CRP、胰岛素敏感指 数(ISI)。结果CPAP治疗后抵抗素水平无改 变，而ISI显著改善，IL-6,细胞内黏附分子 与抵抗素显著相关。治疗后炎性标记物变 化与AHI,抵抗素变化显著相关。 Harsch et al. Med Sci Monit,2004,10:510 炎症机制 l用ELSA法测定OSA患者呼出气冷凝物中 IL-6水平，结果发现其水平显著高于肥胖 患者和健康对照者。 Carpagnano et al. Chest,2002,122:1162 lIL-6水平升高是OSA患者上气道特有的改 变，且其水平与患者病情有关，上述指标 检测可用于筛选、监测肥胖者发生OSA危 险度。 炎症机制 lOSAS患者血浆细胞因子分泌异常(TNF 、ET1、 IL-6水平升高)，可能是夜间反复 发生低氧血症和神经内分泌异常所致，并 与OSAS合并心血管疾病有关。 刘丽华等.中国医师杂志,2002,4:803 炎症机制 l OSA患者上气道肌层中炎症细胞增多，CD4,活化 CD25+,T细胞增多。上气道粘膜中也以炎症细胞 占优势，但以CD8和活化CD25+为主。 l OSA患者肌肉神经纤维中，全神经标记物PGP9.5 也明显增加。 l OSA患者上气道肌纤维膜中神经纤维细胞黏附分 子免疫染色阳性。 l OSA患者上气道炎性细胞浸润，去神经改变不仅 作用于粘膜，而且作用于上气道肌层，上述改 变可能对睡眠时肌肉的适当扩张产生重要影响 。 Boyd et al. Am J Respir Crit Care Med,2004,170:541 炎症机制 lOSAHS患者腭咽部组织学改变明显，包 括鳞状上皮肿胀，过度角化，基底细胞变 性，粘膜下层血管扩张，管壁增厚，平滑 肌细胞退变，粘液腺增生，腺管扩张，分 泌物聚集，均为神经源性炎症的结果。 孟祥贵等.第三军医大学学报,2003,25:1847 氧化应激和抗氧化失衡 l21名OSA(AHI5)血浆氧自由基水平升高 ，而且其氧自由基代谢产物(ROMs)水平 与AHI呈正相关(r=0.426,P=0.042),血浆 ROMs对于OSA诊断预测率为81%。 Christou et al. Sleep Breath,2003,7:105 lOSAHS患者血浆NO水平升高，GSH-Px 活性降低，导致其氧化和抗氧化失衡。 卢红霞等.山东大学学报(医学版),2002,40:329 氧化应激和抗氧化失衡 l OSA患者清晨硫巴比士反应物、过氧化物显著高 于对照组。 l OSA/+CVD组血浆旁黄嘌呤酶-1显著低于对照组及 OSA/-CVD组。 l 硫巴比士反应物、过氧化物浓度与RDI显著相关 (r=0.43, P0.0001),旁黄嘌呤酶-1 与RDI呈负 相关(r=-0.24,P0.01)。 l OSA患者夜间硫巴比士反应物、过氧化物水平显 著高于对照组，CPAP治疗后显著降低。 l OSA患者存在氧化应激增加，这可能是OSA发生心 血管疾病的原因之一。 Lavie et al.Sleep,2004,27:123 氧化应激和抗氧化失衡 lOSAS患者清晨呼出气冷凝物中和血浆中8- Iso水平显著高于健康对照组，CPAP治疗 后显著降低。 l清晨呼出气冷凝物8-Iso水平与AHI呈正相 关(r=0.8,P0.0001)。且存在明显昼夜节 律。 lOSA患者局部和全身氧化应激增加，尤其 是夜间呼吸暂停后更明显，而CPAP治疗后 可降低。 Carpagnno et al.Chest,2003,124:1386 内容提要 一、流行病学研究 二、OSAHS易感因素与遗传 三、OSAHS炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 四、OSAHS造成的靶器官损害 五、OSAHS综合治疗 四、OSAHS造成的靶器官损害 l目前已明确OSAHS是肥胖、年龄、遗传 、吸烟等因素以外的导致高血压的独立危 险因素。OSAHS与高血压之间不仅存在 相关关系，而且是因果关系。流行病学研 究结果表明高血压患者中OSAHS患病率 约3050，在OSAHS患者中高血压 患病率为5080%，一般人群中高血压 患病率通常为1020。 l国内OSAHS患者中高血压发生率为50.5%,轻 度26.8%,中度19.6%,重度53.6%。 lPeppard等经过4年随访发现OSAHS患者AHI 的高低与4年后发生高血压风险（OR值）明 显相关（P=0.02）。 Peppard et al. N Eng J Med, 2000,342:1378 l顽固性高血压的一个重要原因就是临床医 师将某些继发性高血压误认为是原发性高 血压。 l把OSAHS引发的高血压作为原发性高血 压进行治疗。单纯使用各种降压药物。 l由OSAHS引起的高血压多为难治性高血 压，单纯药物治疗效果差。如采取正确治 疗策略(药物治疗+CPAP等)则可收到满意 的效果。 l普通高血压患者（即非OSAHS引起 者）多属杓型，而OSAHS引起的高 血压患者多属非杓型。 l由中、重度OSAHS引起的高血压患 者中69.4%的昼夜血压曲线为非杓型 。 非杓型高血压危害更大 第一，血压升高多发生在夜间和清晨，如果 不进行24小时血压监测则很难发现其血压 异常，因而具有隐匿性，不易早期发现。 第二，非杓型高血压更容易发生左心室肥厚 ，左室舒张功能减退。其病死率为杓型高 血压的4.5倍。 l日本一项调查发现OSAHS患者患缺血性心 脏病(IHD)的相对危险比为普通人群的1.2- 6.9倍，35%-40%IHD患者的AHI 10, 23.8%的OSHAS患者同时患有IHD。 l重度OSAHS患者中50%患有冠心病，近 30%的OSAHS患者在夜间睡眠过程中出现 心肌缺血，尤其是在REM睡眠时相。 lPeker P等研究结果显示患有OSAHS的患 者在5年随访期间死于心肌梗死和中风的机 率（37.5%）显著高于对照组（无 OSAHS, 9.3%）。 OSAHS与心律失常和心衰 l80% OSAHS患者出现心动过缓，室性早搏 发生率为57%-74%。10%以上患者可发生 度房室传导阻滞。当SaO260%时即可出现 频繁的早搏。据协和医院报告146例OSAHS 患者中56.2%发生心律失常，包括早搏、 心动过速、房室传导阻滞等。 lCHF中40%-60%合并睡眠呼吸障碍。主 要为中枢性睡眠呼吸暂停 。 l SAS患者中高血压发生率为 51.6% 冠心病 41.3% 脑卒中 13.5% 肺心病 10.9% 心力衰竭 21.3% l 10年内死亡率9%,对照组1.8% 董书平等.实用老年医学,2003,17:303 OSAHS引起心脑血管病的机 制 l夜间发生复杂多变的低氧血症（包括不同 频度、幅度、速度），造成交感神经兴奋 性升高，儿茶酚胺水平升高，血管收缩， 相反血管舒张功能减弱，主要脏器血流供 应减少。 l反复发生的缺氧复氧引起氧化应激，导 致各种细胞受损。 OSAHS引起心脑血管病的机制 l反复发生缺氧再灌注损伤产生的血管内皮 生长因子、炎性因子、粘附分子引起血管 内皮细胞损害。 l肾素血管紧张素醛固酮系统机制。 l睡眠结构紊乱，睡眠片断进一步加重植物 神经功能紊乱。 l遗传与基因机制。 OSAHS与糖尿病 lOSAHS与糖尿病关系密切，尤其是与胰 岛素抵抗有关，采取有效措施治疗 OSAHS后，糖尿病患者胰岛素疗效明显 改善，因而认为OSAHS可能是造成胰岛 素抵抗的主要原因。 l近年来心脑血管病及糖尿病一直是威胁我 国人民健康的重要疾病，尤其是在城市。 l我国从上一个世纪80年代末开始关注 OSAHS问题。但长期始终没有确定研究和 防治本病的最终目的目标是什么。 l经过近几年的思考、摸索，初步明确了防 治OSAHS最终目的并不是单纯减少打鼾， 降低AHI及改善缺氧，主要是为了减少 OSAHS引起的靶器官损害，为提升我国心 脑血管病防治水平做出更大贡献。 内容提要 一、流行病学研究 二、OSAHS易感因素与遗传 三、OSAHS炎症机制、 氧化应激和抗氧化失衡 四、OSAHS造成的靶器官损害 五、OSAHS综合治疗 1、 病因治疗： l纠正引起OSAHS或使之加重的基础疾病 ： l应用甲状腺素治疗甲状腺功能减低等。 五、OSAHS综合治疗 2、 一般性治疗： 1）减肥、控制饮食和体重、适当运动； 2）戒酒、戒烟、停用镇静催眠药物及其 它可引起或加重OSAHS的药物； 3）侧卧位睡眠； 4）适当抬高床头； 5）白天避免过度劳累。 3、口腔矫治器： l适用于：单纯鼾症及轻度的OSAHS患 者（AHI15次/小时），特别是有下颌 后缩者。对于不能耐受CPAP、不能手 术或手术效果不佳者可以试用。 4、气道内正压通气治疗 l持续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）和 双水平气道正压通气（Bi-level positive airway pressure，BiPAP），以经口鼻 CPAP最为常用。如合并COPD即为重叠 综合征，有条件者可用BiPAP。 l原理：提供一个生理性压力支撑上气道，保 证睡眠时上气道的开放。 l适应证： 1）OSAHS，特别是AHI在20次/小时以上者 ； 2）严重打鼾； 3）白天嗜睡而诊断不明者可进行试验性治疗 ； 4）OSAHS合并COPD者，即“重叠综合征” ； 5）OSAHS合并夜间哮喘。 5、 外科治疗 l条件许可时，应按“两步走”的方式。 l国内最常用的术式：悬雍垂腭咽成形术（ Uvulopalatopharyngoplasty，UPPP） 及其改良手术 l适应证：上气道口咽部阻塞（