白三烯受体拮抗剂：针对炎症控制症状.ppt

白三烯受体拮抗剂治疗 哮喘及慢性咳嗽的临床应用 201109-07 常见慢性咳嗽的病因 （一）咳嗽变异性哮喘（CVA） （二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS） （三）嗜酸细胞性支气管炎（EB） （四）胃食管反流性咳嗽（GERC） 中国咳嗽指南2009 慢性咳嗽总体病因分布（n=764） 白三烯在咳嗽中的作用 l参与气道炎症的形成 重要的炎症介质 病毒感染后痰中的白三烯以及IFN-g的水平增高(van Schaik, 1999) CVA、EB和UACS诱导痰中白三烯增多( Birring , 2004) l直接刺激咳嗽感受器 损伤气道上皮(Mazzone, 2004; Widdicomb, 1995) 调节气道感觉神经传入通路(Ishikawa, 1996） l参与气道结构重建 平滑肌肥厚增生，上皮下纤维化，使咳嗽持续 (Nimi, 2000; Birring, 2004) 咳嗽变异性哮喘（CVA） l定义： CVA是一种特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或 主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征 ，但有气道高反应性。 l临床表现： 主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧 烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰 尘、油烟等诱发或加重咳嗽。 CVACVA可以发展成为典型的哮喘可以发展成为典型的哮喘 白 三 烯 浓 度 ( ng/ml) p0.05 哮喘患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群 Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882 CVA患者痰白三烯水平显著升高 5.86 11.1 0 2 4 6 8 10 12 正常 人群 CVA 0.11.0101001000 乙酰甲胆碱（mg/ml) AHR 气 道 阻 力 哮喘 CVA 正常 哮喘发作阈值 激发试验（） CVACVA的气道反应性曲线的气道反应性曲线 CVA诊断及治疗 中国咳嗽指南2009 CVA诊断标准 慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽 支气管激发试验阳性或PEF变异率20 支气管扩张剂治疗有效 排除其它原因引起的慢性咳嗽 CVA诊断及治疗 中国咳嗽指南2009 CVA的治疗 CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。 大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加2激动剂即 可，很少需要口服糖皮质激素治疗。 治疗时间不少于68周。 按需使用速效 2-激动剂 按需使用速效2-激动剂 可选择控制药物 选择一种选择一种加用一种或多种加用一种或多种 低剂量吸入糖皮 质激素(ICS) 低剂量ICS加长效2- 激动剂 中/大剂量ICS加长效 2-激动剂 口服糖皮质激素(最 小剂量) 白三烯调节剂中或大剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗 低剂量ICS加白三烯 调节剂 缓释茶碱 低剂量ICS加缓释茶 碱 第一步 哮喘教育 环境控制 第二步第三步第四步第五步 白三烯调节剂在哮喘治疗中地位 常见慢性咳嗽的病因 （一）咳嗽变异性哮喘（CVA） （二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS） （三）嗜酸细胞性支气管炎（EB） （四）胃食管反流性咳嗽（GERC） 中国咳嗽指南2009 鼻后滴流综合征533:40-56 根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯 调节剂分为两种 抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子) 白三烯受体拮抗剂 糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合 共同影响气道的炎症过程 Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:14491453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27 Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216 吸入型糖皮质激素 阻断白三烯 半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质 (如细胞因子) Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48 糖皮质激素无法抑制白三烯的合成 细胞 肺泡巨噬细胞 肥大细胞 中性粒细胞 嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞 单核粒细胞 白三烯的合成 ：减少 或 ：增加 ：无效 每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 g 933 g Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909 0 2 4 6 8 10 12 14 对照组 所有哮喘患者 持续哮喘患者 哮喘急性发作 48小时内 P 20%；2 受体激动剂用量下降值 20%；1秒 量（FEV1）提高值 10% 无效：其它均为无效 l治疗后25例明显临床改善（反应者）；23例无明显改变（ 无反应者） l比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（ uLTE4）水平 白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关 uLTE4 （ng/L肌酐） p0.05 224.50 175.30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 有反应者无反应者 白三烯受体拮抗剂治疗有效者的uLTE4水平 显著高于治疗无效者 白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关 60 80 1000 1 2 3 4 FEV1/预计值（%） Lg uLTE4 l22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特 （5mg/日）治疗4周 l旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细 胞阳离子（S-ECP）含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的 关系 l在治疗的第3周，有14例患者（68%）的咳嗽停止 l对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸 粒细胞计数均显著高于无反应者 Kopriva F, et al. J Asthma. 2004 Oct; 41(7): 715-20. 白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关 慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数 升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益 S-ECP（ g/ml） Kopriva F, et al. J Asthma. 2004 Oct; 41(7): 715-20. 白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关 14.88 6.62 10.55 6.13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 有疗效无疗效 有反应者 无反应者 p0.05 p0.01 2009哮喘指南（三）白三烯调节剂 l 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5脂氧化酶抑 制剂。 l目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它 细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗,抑制肥大细胞 和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致 炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和 SO2诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗 炎作用。 l本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘 的恶化。但其作用不如ICS,也不能取代糖皮质 激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少 中重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量, 并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，本 品与ICS的联用的疗效比吸入LABA与ICS联用 的疗效稍差。但本品服用方便。 l尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过 敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全 。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可 出现Churg-Strauss 综合征,但其与白三烯调节 剂的因果关系尚未肯定,可能与全身应用糖皮质 激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引 起肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。扎 鲁司特20mg,每天2次；孟鲁司特10mg,每天1次 ;异丁司特10mg,每天2次。 小结 l慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状 l临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异 性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状 l如果慢性