肾脏疾病肾功能慢性减退的机制.ppt

肾脏疾病肾功能慢性减退的机制 复旦大学附属华山医院 肾脏科 顾勇 肾功能慢性减退的病理基础 l肾小球硬化 l肾小管的萎缩、毁损 l间质纤维化 l大量临床与基础研究 l问题仍未彻底解决 l取得了许多鼓舞人心的进展 肾功能减退的重要因素 l原发病 l肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大 蛋白尿 危险因素 l高血压 高磷 l高脂血症 性别 l高蛋白饮食 种族 l肾单位数少 交感神经活性 相关因素 l糖尿病 l药物：肾毒性 l肥胖 l尿道梗阻/返流 l妊娠 l肾脏疾病（原发和继发） l肾单位破坏 l肾脏的代偿（结构与功能） 肾小球血流动力学的代偿变化 l高灌注 l高滤过 l球囊内高压 l为SNGFR的改变，RA/RE及kf 结构代偿：肾脏肥大 l生化改变 l细胞生长/肥大 l肾脏重量增加 肾小球肥大 lRNA/DNA增加 l蛋白/DNA增加 l小球容积增加 小球容积增加 l上皮细胞 l系膜区基质增加 l小球毛细血管长度 肾脏肥大 l直接致肾小球硬化 l增加毛细血管壁张力： 内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞 血流动力学改变所致损害 l上皮细胞改变 肾小球损害硬化 l系膜细胞/基质区改变 l小管间质改变 lPGC上升 肾小球毛细血管机械张力增加 l内皮细胞：剥离，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成 l上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连 l固有细胞向成纤维细胞转型 内皮细胞：受压 l细胞表面粘附分子：ICAM-1等 l细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGF， TNF，INF-等 l血小板粘附 l屏障功能破坏 系膜细胞 l胶质及其它基质成分合成 lTGF- l细胞增殖/成纤维细胞转型 l毒物 l炎症 影响足突细胞 l免疫 l机械 l足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞 受损后 l早期：正常形态改变，足突消失 l中期：胞体变小，假足形成 l晚期：与GBM分离形成闭塞 小管上皮细胞参与： l证据：肾小球病变与小管间质改变密切 相关（60年代末） l小管间质病变可预测肾功能下降 机制 l小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒 性 l小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血 l免疫机制 l炎症介质及细胞生长因子：从小球小管 l代谢机制 l小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞 滤过蛋白对小管的影响 l内饮代谢过量溶酶体破裂 l蛋白的毒性：间质炎症硬化 l抗原提取 小管细胞激活： l炎症因子：补体，TNF-，IL-1 mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞 lTGF-1：ECM积聚 小管细胞分化为纤维母细胞 l小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 纤维母细胞 lFSP反义寡核苷 抑制转化 l小鼠小管上皮细胞 EGF或TGF- 纤维母细胞 小管间质病变 GFR下降 l1、小管萎缩致密斑 TGF l2、球后毛细血管堵塞 RBF下降 l3、管周毛细血管压迫小管萎缩 肾小球固有细胞： l不仅是结构细胞、被动受害者 l主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子 肾内细胞浸润 l细胞：巨噬细胞 淋巴细胞 l部位：肾小球 小管间质 肾脏病慢性进展细胞浸润机制 l单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（ 趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因 子等） lT淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬 细胞交互作用） l血小板：通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGF 细胞因子与粘附因子 l巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、 TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因 子 l新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产 生细胞因子、化学趋化因子 l上述作用在AngII作用下加剧 T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生长因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细胞 ECM产生 间质纤维形成 TGF生物功能 u促进细胞外基质合成 u促进ECM基因生成 u促进PAI-I生成 u抑制MMP u促进TIMP u促进1整合素表达 u促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近 端肾小管细胞） AII的非血流动力学作用 lNFkB：细胞粘附因子 细胞因子 l醛固酮 醛固酮 l心肌细胞胶原合成/纤维化 l安体舒通可抑制 l抵消RAS阻断的肾脏保护作用 醛固酮的传统认识 调节水盐代谢 血压 Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992 蛋白尿 l肾小球基底膜通透性 l免疫反应与炎症反应/肾单位丧失 ldetachment：内皮细胞/上皮细胞 lAII可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学 蛋白尿参与肾脏损害 l肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加 NF-kB转录增加 溶酶体损伤 l特殊蛋白的作用：补体 HDL/LDL IGF-1 转铁蛋白 l蛋白系膜区的沉积 脂代谢异常 l肾病综合征 l糖尿病肾病 l肾功能不全 l肾移植后 慢性肾脏病常有脂质异常 l尿中白蛋白丢失 l脂蛋白酶丢失 l甘油三脂消除障碍 lAGE对LDL的作用 l原发病 肾脏疾病中脂质代谢异常 胆固醇 甘油三酯 HDL u肾病综合征 u慢性肾衰 u血液透析 uCAPD u肾移植 高脂血症是否确实参与肾脏病变 进展？ 高脂血症肾脏影响的证据 1、遗传性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿 2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常： 慢性肾小球损害 3、糖尿病患者 4、肥胖Zucker大鼠 5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔 l机制： 1、ROS：reactive oxygen species 2、炎症过程 3、刺激JG的肾素分泌 4、内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管 5、凋亡作用 6、APOB脂蛋白：与甘油三脂有关 7、有原发肾脏病变 血流动力学机制 1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高 2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质 3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO 4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少 5、血粘度增高 血流减慢 高血脂肾损害的特征 l肾小球内巨噬细胞积聚 l肾小球肥大 l系膜区肥大 lPGc增高 临床上： l饮食/药物抑制 l不同结果 l缺大系列RCT材料 高蛋白摄入： l血流动力学： 肾血流/GFR增加 肾血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有关 l非血流动力学：氧化损伤, 氨 过高蛋白饮食对肾病的影响 l高血流动力学 RAS兴奋 l高分解代谢 尿毒症毒素、氧化性应激 l过多水、钠钾 ANP、利钠因子、醛固酮 l高磷 PTH l酸中毒 糖皮质激素、蛋白分解代谢 限制蛋白摄入 l动物试验效果明确 l临床上：缺乏较信服资料 病人数，随访时间 肾功能变化的精确评估 meta 分析：危险性下降67% l限制蛋白：降低肾小球高滤过 减少肾小球肥大 TGF-表达下降 PGDF表达下降 l动物：低蛋白摄入可降低进展速率 l人：倾向：摄入0.8-1.0g/Kg 注意营养不良及补充必需 AA 高血压 l高危因素 l严格控制 l起动肾脏病变？ 高血压对慢性肾病影响 l发生率很高60-80%程度严重 l与肾脏进展直接相关 l与率中、心脏许多并发症有关 l慢性肾病合并高血压有特殊要求 l各病期选择用药有特殊要求 lACEI：降血压 降蛋白尿 l机制：降低身体及小球高压 以致肾小球的肥大增生 降低小球对蛋白的通透性 细胞外基质积聚下降：合成减少 降解增多 减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性 随机双盲对照 l409病人 l开博通、常规降压药 l血压控制相似 l需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456 lAIPRI研究： l病人 小球：192、 间质：105、 高血压：97、 多囊肾：64、 未知：104 lCcr30-60ml/min l3月常规抗高血压Screen l分组： benazepil 安慰剂 l同时用：CCB，-block， loop利尿 l终点： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析 l结果： 3年后，ACEI减一半 l在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关 l非糖尿病：随机双盲 l583例患者：肾功能受损 lbenazepril3年随访 lCr上升一倍的发生率减一半 l在小球病中特别明显 l与基础蛋白尿有关 Maschio G et al N Engl J Med 1996；334：939 血管紧张素II受体阻滞剂： lAII：许多重要生理作用： 血压与肾功能 l病理：高血压、血管病、心肌肥厚 心衰、进行性肾功能衰竭 需要进一步临床资料# RENAAL 总结 (I) l对于2型糖尿病肾病病人: 科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末 期肾病/死亡)的发生、延缓 ESRD 的进展 科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进 展 (1/sCr 斜率). 科素亚减少因心衰所致的住院. 所有这些益处都不依赖其降压作用. Data on file, MSD RENAAL总结(II) l对于2型糖尿病肾病病人: 科素亚与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有 原因所致的死亡、心梗、中风、血管重建术不 稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死 亡方面作用相似。 在这些病人中，科素亚耐受性好。 Data on file, MSD 抗高血压作用： l与其它降压药基本相似 l与双克合用效果更明显 l重的高血压与其它药合用 l降压起步较慢 l无提高心率作用 l需长时间的研究 lCCBA： 与其它血管扩张剂比：无水钠潴留 与ACEI比：无高钾 lCCBA： 双氢吡啶 Phenylalklamines（异博定） benzothiazepins（diltiazem） 组织特异性不同 用途不一：心律失常 高血压 l能降低糖尿病 肾病蛋白尿 l能改善肾功能 l必须严格降压 l其它：抑制Ca2+ 减轻血管损害 减缓系膜细胞增生 特异：入球动脉收缩缺血，如CSA CCB对肾脏保护作用的机制探讨 对血流动力学的影响 对细胞增生、纤维化的影响 对细胞因子的影响 CCB l广泛应用与肾脏疾病 l降压作用快、效果好 l不引起GFR下降 l主要为在降压基础上对肾脏保护作用 l大多有降蛋白尿作用，部分效果较好 l特别适合应用于缺血性肾脏疾病 l与RAS阻断药合用可达到最好效果 高磷的影响 l钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤 lPTH的作用：心血管系统 糖耐受 脂代谢 降磷：限磷饮食/磷结合剂 l降蛋白尿 l降低肾小球硬化/肾功能减退 l防止甲旁亢 l与限蛋白饮食有叠加效应 性别/种族 l男性女性 慢性肾炎/ADPKD 高血压/蛋白摄入/脂质异常 雄激素 l黑人/白人：发生率高，程度严重 基因：社会经济状态 糖尿病/高血压发生 肾单位的数目 l平均：60万/肾，标准差：20万 l肾单位少： 基因遗传 先天发育：环境，营养，药物等 （低出生儿） l对肾病及高血压的易感增加 l大多时间较长 肾移植的例子 l供肾者/独肾：GFR：70% l活肾/尸肾差异：3年肾存活：87%/70% l受肾者，身高/体重 l交感神经活性 l贫血 l抽烟 控制血糖 l胰岛素严格治疗：降低肾小球肥大 肾小球高滤过 l延缓白蛋白尿出现 l已出现明显蛋白尿时无保护作用？ 实验性治疗 l抑制细胞外基质合成与积聚 l途径:抑制纤维细胞活性 l抑制：T细胞及吞噬细胞的浸润 粘附