肾上腺皮质激素类药物20110518老师的.ppt

2011-05-18 Adrenocorticosteroids 激 素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物 质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛 的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的 平衡； 关于激素 肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素 相似或相同生物活性的具有甾体母核的生物活性 药物。 在临床上有广泛的用途，有时甚至是挽救濒危患 者生命的重要手段，但也有许多不良反应，使用 时应谨慎。 内容提要 肾 上 腺 皮 质 激 素 盐皮质激素 糖皮质激素 性激素类 mineralocorticoids 醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮 desoxycorticosterone 氢化可的松 hydrocortisone glucocorticoid sex hormones 教学基本要求 掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、 临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。 了解：皮质激素的构效关系和作用原理。 第一节 糖皮质激素 肾上腺组织 肾上腺组织 第一节 糖皮质激素 【构效关系】 1) 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的 羟基；盐皮质素C17位上无羟基； 2) C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性； C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强； C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱 。由此获得了多种新型药物。 1、天然类： 氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。 分 类 结构 二、作 用 机 制： GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应 锌指锌指 ZnZn 配体结合区 DNA结合区Tau 1区 HSP90等结合区 N C 可分为三个功能区： 1、配体结合区：有与GCS结合位点； 2、DNA结合区：有二个“锌指”的特殊结合位点； 3、TauI() 结合区：与转录调节和核移位有关。 调节基因转录 GR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成 分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影 响mRNA及功能蛋白的合成。 糖皮质 激素基 本作用 模式 第一节 糖皮质激素 糖皮质激素（GCS）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体； R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素 R R IP IP S IP HSP70 HSP90 R*R* 激素-受体 二聚体（激活） R* R* DNA GRE 转录复合体 （RNA聚合酶等） pre- mRNA mRNA 生物效应 功能蛋白 细胞浆 细胞核 编辑 （不稳定） CBG IPIP S S IP S S S S S S 第一节 糖皮质激素 【体内过程】 80%与皮质激素转运球蛋白结合， 10%与白 蛋白结合。 雌激素 肝、肾功能时、游离，易致 不良反应。 肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转 化为氢-考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病 时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱 导剂合用时需加大GCS用量。 第一节 糖皮质激素 调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 允许作用： 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用 。如儿茶酚，AT 快速作用： 如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数 秒或数分钟时间。 根据半衰期长短可以分四类： 第一节 糖皮质激素 【生理作用】 1.糖代： 加速糖原异生 降低外周组织对组织对 G、S的摄摄取和利用 2.蛋代： 促进进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质质分解 抑制合成 影响生长发长发 育、伤伤口愈合 负氮平衡 血糖 第一节 糖皮质激素 3.脂代： 促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固 醇含量增加 脂肪重新分布。 4.水、盐盐代谢谢： 长期大量用可致水钠潴留 抗VD的 作用，降低钙的吸收，促进排泄 导致低钙、低磷 、脱钙。 第一节 糖皮质激素 【药理作用】 1. 抗炎作用： 非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。 1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况 。 2) 后期：抑制毛细管和成纤维C增生。 延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。 第一节 糖皮质激素 机理： 1) 抑制炎症细细胞功能： 抑制白细细胞和巨噬细细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细细胞因子(TNE)表达及生物效应应 ； 抑制粘附分子及某些趋趋化因子的表达抑制 炎症细细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进进炎症细细胞的凋亡 第一节 糖皮质激素 2) 抑制炎症介质质合成和释释放： 诱导产诱导产 生脂皮素(为为抑制性蛋白) 抑制磷酯酯 酶A2活性 花生四烯烯酸生成PG、白三 烯类烯类 炎性介质质合成 同时还时还 可抑制磷酯酯酶A2、 环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介 质质的产产生。 3) 抑制炎症效应应： 稳定溶酶体膜释放； 血管对儿茶酚的敏感性张力通透性 ； 抑制NOS活性，NO生成； 炎症过程与GCS抗炎作用环节： 病因：物理、化学、生物、免疫 细胞因子炎症介质 病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬 症状：红、肿、热、痛（炎症急性期） 细胞因子 炎症介质 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期） GCS GCS 炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽 血小板活化因子（PAF) NO 细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性 炎症 白介素1（IL-1) 肿瘤坏死因子（TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) IL-3,4,5,6,8 第一节 糖皮质激素 作用复杂，认为与以下因素有关： 1) 血管通透性； 2) 稳定溶酶体膜； 3) 炎症过程中的酶系统； 4) N、单核C、巨噬C的聚集； 5) 磷酯酶A2的活性； 6) 阻塞膜孔； 7) DNA合成； 8) 细胞因子的产生与释放； 9) 诱导ACE降解缓激肽； 10) NOS活性，NO生成； 第一节 糖皮质激素 2. 抗免疫作用： 作用于免疫过过程中多个环节环节 小剂剂量抑制细细胞免疫 大剂剂量干扰扰体液免疫 特点： 抑制巨噬细细胞处处理，吞噬抗原 抑制免疫母细细胞的增殖和分裂；抑制B细细胞转转化为浆细为浆细 胞 破坏参与免疫反应应的淋巴细细胞，并使淋巴细细胞移行至血管外 、血液中LC 免疫反应的基本过程和药物作用环节 第一节 糖皮质激素 3. 抗休克抗毒作用： 为为炎症的一种全身性表现现。 机理： 心血管对对儿茶酚的敏感性 心肌收缩缩力 血管对对某些缩缩血管物质质的敏感性，改善微循环环 稳稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 机体对细对细 菌内毒素的耐受力，不能中和毒素 内毒素对对机体的损损害。 第一节 糖皮质激素 4 .其他功能系统的作用 血液系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度 N(但功能) L、 M、E 心血管系统 儿茶酚、AT敏感性 AS 神经系统 兴奋性：焦虑、抑郁、躁狂 致癫痫阈值，诱导发作 第一节 糖皮质激素 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。 生长发育 生长迟缓等 第一节 糖皮质激素 【临床应用】 1. 替代疗疗法： 垂体功能减退，肾肾上腺次全术术后等。 肾肾上腺皮质质功能不全。 2. 严重急性感染： 伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症 伤寒，败血症等。 先用足量有效的抗菌药，后用激素。 带状疱疹等一般病毒感染不用。 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症 状，可考虑应用。 第一节 糖皮质激素 3. 防止某些炎症的后遗遗症： 结脑结脑 、脑脑炎、心包炎、风风湿性办办膜病、睾丸炎，损伤损伤 性关节节 炎，烧伤烧伤 后瘢痕挛缩挛缩 ，各种非特异性眼炎等，可局部用药药。 4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反应应和过过敏性疾病： 1) 自身免疫性疾病 只缓解 症状，采取综合疗法。 2) 器官移植排斥反应应 3) 过过敏性疾病 一般采用抗组组胺药药和拟肾拟肾 上腺素药药。 对对危重 病例或其他药药物无效时时作为辅为辅 助治疗。 第一节 糖皮质激素 5. 休克： 早、短、大量突击应击应 用 1) 中毒性：足量有效抗菌药药合用； 2) 过过敏性：首选选 Adr； 3) 低血容量：补补液、补补血、 纠纠正电电介质质紊乱效果不佳时时 ； 4) 心源性：针对针对 病因治疗疗。 6. 血液病： 儿童急淋，对对非淋效果差， 再障、粒C减少症、pt减少症，过过敏性紫癜、易复发 第一节 糖皮质激素 7. 局部应应用 接触性皮炎、湿疹、肛门门瘙痒、牛皮癣癣等 ； 肌肉韧带韧带 或关节损伤节损伤 ，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应应用。 第一节 糖皮质激素 【用法和用量】 1. 大剂量冲击疗法 2. 一般剂量长期疗法 3. 小剂量替代疗法 第一节 糖皮质激素 【不良反应】 长期大剂量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 消化系统并发症 诱发或加重感染 诱发感染，体内潜在病灶扩 散，如TB 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用 第一节 糖皮质激素 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要3 5个 月才恢复 肾肾上腺对对ACTH起反应应需6 9 个月， 长长者要12年才能 恢复，个体差异大 停药药后1年内遇到应应激情况时时 应应及时给时给 予足量GCS。 反跳现象 第一节 糖皮质激素 【禁忌证】 活动性溃疡、胃肠吻 合术后、角膜溃疡、高血压 、糖尿病、孕妇、精神病、 癫痫病、创伤修复期、骨折 、皮质功能亢进症、抗菌药 不能控制的感染等。 第二节