aminocandin（氨基康定）立项调研报告.doc

氨基康定立项调研报告目 录一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物11. 氨基康定基本信息12. 发展历程23. 体外活性研究34. 动物试验研究45. 临床I、II期研究56. 临床III期研究67. 结论6二、治疗侵袭性真菌感染的药物及比较71. 以真菌胞膜为靶点的药物91. 2 三唑类广谱抗真菌药92. 以真菌胞壁为靶点的药物113. 卡泊芬净124. 米卡芬净135. 阿尼芬净146. 总结15四、 关于侵袭性真菌感染16五、市场分析181. 国际抗真菌药物市场状况182. 中国抗真菌药物总体市场状况193. 抗真菌药物具体品种市场分析214. 进入医保目录的中国抗真菌药物26六、 总结评价27一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物1. 氨基康定基本信息通用名：暂无英文通用名：Aminocandin别名：3HMR-3270，HMR-3270，NXL-201CAS登录号：227472-48-2分子式：C56H79N9O14 分子量：1102.31结构式： 2. 发展历程Aminocandin（HMR- 3270）是一种由曲霉菌发酵后半合成的发酵产品，其化学结构与棘白菌素类（图1）其他化合物有一些相似之处，是治疗系统性、侵袭性感染的广谱抗真菌化合物。2002年Aminocandin作为新的抗菌药物由法国Aventis（赛诺菲-安万特）公司来进行研究开发。2003年，美国Indevus公司从法国Aventis（赛诺菲-安万特）公司获得aminocandin的全球开发权利。 2004年7月 Indevus制药公司（IDEV）宣布，aminocandin正在发展为全身性真菌感染治疗的药物，其耐受性良好，在进行的两次期临床试验中，健康志愿者通过单剂量治疗后表现出持久的抗真菌活性。由于药物静脉注射配方问题，临床研究中观察到局部静脉刺激病例。Indevus暂时终止了临床研究，开发新的静脉注射配方来解决这个问题。2006年，Indevus制药公司和法国Novexel公司宣布，他们签署了一项最终协议，Indevus公司将aminocandin全球开发权利转到Novexel公司。根据该协议的条款，Novexel将支付150万美元首期付款，200万美元用于进一步的启动二期临床试验。此外，Indevus公司可能获得高达41.0亿美元的里程碑付费，以及基于对未来销售版税。法国Novexel公司也将负责未来aminocandin静脉注射和口服制剂开发和商业化活动的全部费用。2008年，Novexel公司对其结构进行了修饰改造，至2010年，相关研究正在进行，未有最新的相关数据公布。早已有3种棘白菌素类药上市，它们是Merck（默克）公司的卡泊芬净、日本藤泽公司的米卡芬净和VICURON（辉瑞）公司的阿尼芬净。Aminocandin是治疗全身性侵袭性感染的广谱抗真菌药，其在体外和体内都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。与其他棘白菌素类药物相比，其具有一个良好的系统安全性和一定的差异化特性。Indevus公司希望aminocandin是这类药物中第一个口服药（口服制剂的相关研究没有相关的数据公布）。3. 体外活性研究 Aminocandin表现出强有力的抗曲霉菌属真菌（包括伊曲康唑耐药性菌株）和念珠菌属（包括唑类和两性霉素B耐药性菌株）活性。研究证明aminocandin对曲霉菌属真菌包括四个不同的种类（曲霉，黄曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的80种菌株都具有体外活性。其最小有效浓度（MEC）是显著，与两性霉素B和伊曲康唑相比明显减小。对于所有菌株，平均MIC/MEC的范围（mg/L）如下：aminocandin 0.23和0.06-2；两性霉素B 0.4和0.06-4和伊曲康唑0.3和0.06- 8。Aminocandin对黄曲霉（平均MICS 0.6mg/L）和黑曲霉（0.3mg /L）的敏感性不如其他曲霉菌。 在一项涉及110个菌株（包括9个不同种类）的念珠菌属的研究中，aminocandin的体外抑菌活性与两性霉素B相似，但这两种药物的活性优于氟康唑。对于所有的菌株，平均MIC值和范围（mg/L）分别为：aminocandin 0.02和0.002-1；两性霉素B 0.03和0.008-0.5；氟康唑8.6和0.125到0.128。Aminocandin最敏感的菌株是光滑念珠菌（0.008mg/L），白色念珠菌（0.012mg/L），C.克柔（0.02mg/L），而对近平滑念珠菌（0.4mg/L）和高里假丝酵母念珠菌（0.25mg/L）的敏感性弱。 Aminocandin对近平滑念珠菌耐药菌株的抑菌活性是卡泊芬净和米卡芬净作用（MICS 64mg / L）的两倍（优点)，这些作用效果尚待临床研究进一步确定。 Isham和Ghannoum研究证明，aminocandin对酵母菌的MIC范围分别为（0.03-4 mg / L），但对丝状真菌的抑菌作用具有特异性。Aminocandin在体外对烟曲霉有很好的抑菌活性（MIC90为0.5 mg/ L）但Scedosporium菌、镰刀菌和毛霉菌活性不明显（MIC90 分别为8，256和16 mg/ L）。 两性霉素B和伏立康唑对镰刀菌株和Scedosporium菌株的活动（MIC90 4mg/ L）与Aminocandin，卡泊芬净与米卡芬净显示对这些菌属的抑菌活动明显，但两性霉素B对毛霉菌的活性最强（MIC900.5mg/ L）。 Aminocandin是在体外对酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，与两性霉素B和卡泊芬净相似。 Aminocandin对所有酵母菌的MIC90比米卡芬净低3倍，这项结果证明，棘白菌素类药物之间在对非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存在差异。4. 动物试验研究 aminocandin在体内对伊曲康唑敏感菌和耐药性曲霉菌的抑菌活性通过曲霉菌散播性感染的中性粒细胞减少症小鼠模型进行研究证明。小鼠静脉注射aminocandin（0.25mg/kg），两性霉素B（5mg/kg），口服伊曲康唑（25mg/kg），9天。 Aminocandin在剂量1mg/kg时，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在剂量高于5mg/kg时才能观察到明显的杀菌活性。在另一组曲霉菌侵袭性感染小鼠实验中，aminocandin与相同剂量的米卡芬净和卡泊芬净对减轻组织的负担和提高存活率的作用相似。在aminocandin分剂量研究中表明，在较低的给药频率给予较高的剂量，就可以达到最高的药物浓度，降低给药频率是合适的给药方式。 Andes等对aminocandin治疗白色念珠菌感染的中性粒细胞减少小鼠的体内药效学研究中发现，aminocandin的MIC为0.5 mg / L。该研究评估了剂量和给药时间，来确定的最佳的药效学参数。在给药2h后，血清中药物达到最高水平，并记录其线性药代动力学特征。当血清中的药物水平大于MIC的4倍时，观察到浓度依赖性的杀菌效果。后期抗真菌作用同样有剂量依赖性，可持续8-80小时。治疗结果与峰值/ MIC的比率（R2 98）强烈相关与AUC / MIC的比值（R2 79）中度相关。缩短给药间隔会降低药物的疗效。每6天一次给药与每36小时给药一次的方案相比，总得给药剂量减少4倍但可以产生同样好的杀菌效果。在剂量研究中，消除半衰期没有显著的改变，范围从22.1-23.2h，与卡泊芬净的药效学性质一致，这似乎表现出药物的浓度依赖性（而不是随时间变化的）。更多的关于aminocandin药代动力学和药效学的研究需要进行，以便为临床的最佳用药方案提供依据。Warn等研究，在由氟康唑白色念珠菌耐药引起的侵袭念珠菌感染而导致中性粒细胞减少症小鼠模型中，比较aminocandin、两性霉素B与氟康唑的活性大小。对这种菌株的MIC值分别为：两性霉素B 0.004mg / L；氟康唑128mg / L；aminocandin 0.06 mg / L。 在实验动物存活率方面，当Aminocandin2.5mg/kg/d和Aminocandin0.25mg/kg/d时，两性霉素B对实验动物存活率的影响优于Aminocandin、氟康唑和对照组（P0.05）。Aminocandin 1mg/kg/d时作用明显优于氟康唑和对照组（P0.026）。唯一的完全清除器官负担的是两性霉素B，40的小鼠器官负担可清除。 Lowther等研究，比较aminocandin对氟康唑易感菌株和白色念珠菌耐药菌株的动物体内疗效。aminocandin在0.7mg/kg时可防止100的小鼠被氟康唑易感的白念珠菌感染，并且是作用氟康唑2mg/kg更有效（P0.05）。对于氟康唑耐药菌株感染小鼠，aminocandin单剂量0.5mg/kg iv的作用效果明显优于两性霉素B 0.5mg/kg iv或氟康唑5 mg/kg。Aminocandin表现出显著的杀菌活性并可明显减少肾脏负担。在另一种耐氟康唑的念珠菌株感染小鼠模型中，给予卡泊芬净（0.5mg/kg腹腔注射，每天一次）或aminocandin任何给定剂量（5或10mg/kg IV每周一次或两次），可观察到小鼠的存活率为100%。 aminocandin每周给药两次与相同剂量每周给药一次对组织的真菌负担并没有明显降低。所有的aminocandin治疗组与卡泊芬净治疗组、两性霉素B（0.5mg/kg /d iv）治疗组对减轻组织的真菌负担作用之间没有明显差异。5. 临床I、II期研究在12个健康的男性志愿者进行的单盲，随机研究中，静脉注射aminocandin 75-300mg，药代动力学参数为：Cmax 4.916.1ug/ml，AUC 239849hr/ml，消除半衰率为t1/2：4858 hr。研究结果表明，其杀菌效果依赖于给药剂量的大小。Aminocandin 300mg 对念珠菌的相对抗真菌活性可达168hr，且耐受性良好，不良反应少。在多剂量期临床试验中，该药具有良好的药动学特征。由于药物静脉注射配方问题，在300 - 450mg后，随着剂量增加观察到局部静脉刺激病例。Indevus开发新的静脉注射配方来解决这个问题。在40个健康志愿者进行期临床试验中，通过单剂量静脉注射7x，出现了预期的临床反应，表现出持久的抗真菌活性，在血清样本中检测到明显的杀菌活性，活性高达1wk。药物具有良好的耐受性，且没有产生输液相关的组胺反应。该试验的目的通过大约40健康志愿者，来测试增加aminocandin静脉注射的剂量后，其安全性和耐受性。次要目标是通过血浆和尿液对aminocandin在人体内的药代动力学进行评估并测定其血清杀菌活性。通过这次试验，所得到的用药剂量水平大约高于临床预期剂量的7倍，并且具有良好的耐受性。即使在最高浓度和其他棘白菌素类药物影响的情况下，也没有产生输液相关的组胺反应。此外，单一剂量静脉注射，在病人的血清样本中观察到具有明显的抗菌活性可长达一个星期。此结果表明，aminocandin可能适合每周给药一次的方案，而不是像其他棘白菌素类药物一般每天给药一次。因此aminocandin有一个良好的系统安全性及一定的差异化特性，半衰期较长，可减少给药频率至低于每日一次。6. 临床III期研究 尚未有数据公布7. 结论aminocandin 与其他棘白菌素类药物一样，抗菌谱窄，只有静脉注射的可能。其与血浆蛋白结合率在小鼠和人类中均大于99%，与卡泊芬净（97）和阿尼芬净（85）略有不同，与米卡芬净（99.9）相似。与其他棘白菌素类化合物一样，aminocandin是一种脂肽类化合物，不经过肝脏代谢，不像唑类化合物能抑制或诱导的细胞色素P450酶。与其他棘白菌素类化合物不同，aminocandin的半衰期长，可以延长每次给药的时间间隔。二、 新开发的治疗侵袭性真菌感染的药物及比较 英国学者Pasqualotto 和Denning介绍了4种尚处于临床前期或临床试验中的抗真菌药物的研究进展，包括3种新的三唑类药物isavuconazole、ravuconazole(雷夫康唑)、albaconazole和1种棘白菌素类药物aminocandin。 aminocandin与其他在研的新的抗真菌药物相比，优势：低毒，与唑类药物相比药物交互作用少；强有力的抗曲霉菌属真菌活性；长效；抗近平滑念珠菌作用比卡泊芬净、米卡芬净作用更强。不足：只能静脉注射；与新的唑类药物相比，抗菌谱窄；抗近平滑念珠菌和假丝酵母菌的作用比唑类药物弱。 Isavuconazole和ravuconazole 有很多相似之处，包括广谱抗菌活性、半衰期长、药物分布范围广、体内药物活性数据支持其对侵袭性曲霉病和念珠菌病的疗效等。目前这两种药物处于期临床试验中。Albaconazole对于念珠菌属、隐球菌属和曲霉属有较强活性，治疗女性阴道念珠菌病疗效较好且患者可耐受。 尽管上述新药较同类其他药物的半衰期更长，但尚未发现其他突出优点。它们并非抗真菌药物的新类型或具有不同作用机制。新的唑类药物同样存在该类药物的共同缺点，如细胞色素氧化酶介导的药物间相互作用、唑类药物间交叉耐药、及药物体内分布问题等，而棘白菌素类药物也存在抗菌活性谱有限和只有静脉注射剂型等问题。四种在研抗真菌药物的信息及化学结构见下面两个图表。现有的几类治疗侵袭性真菌感染的药物及比较目前常用的抗侵袭性真菌感染的药物主要有多烯类(两性霉素B、两性霉素B脂质体) 、三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、和棘白菌素类(卡伯芬净、米卡芬净)等。1. 以真菌胞膜为靶点的药物1. 1 多烯类 1.1.1 两性霉素B（Amphotericin B, AmB)优点： 为抗生素类抗真菌药物, 抗菌谱广, 与真菌细胞膜上的甾醇结合, 损伤膜的通透性, 导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏, 破坏正常代谢而起到抑菌作用, 临床用于各种真菌感染引起的内脏及全身感染。缺点：但由于两性霉素B 副作用大,有发热、寒战、头痛, 对肾脏有损害, 特别是中毒性肾损伤等。白细胞下降, 血压下降或升高, 心率加快、低钾等, 所以限制临床应用。1.1.2 两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胶体分散剂 优点：这3种剂型的药品在提高抗真菌疗效的同时显著地减轻了毒副反应, 增加对真菌细胞麦角固醇的亲和力, 降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力, 提高抗真菌的活性, 使患者耐受性提高。主要用于不能耐受普通两性霉素B的侵袭性真菌感染患者。1. 2 三唑类广谱抗真菌药1.2.1 氟康唑优点：为氟代三唑抗真菌药, 它可选择性抑制真菌的细胞色素P450, 使真菌细胞损失正常的甾醇, 而14-甲基甾醇则在菌细胞中蓄积, 起抑菌作用。临床应用最广, 分为口服、静脉滴注两种, 本品分布容积较广, 存在人体所有体液、组织中, 如尿液、皮肤、肝脏、前列腺均可获得较高的药物水平。缺点：抗菌谱窄, 是治疗白色念珠菌的首选药物, 但对光滑念珠菌效果较差, 对曲霉菌无效，易产生耐药性。能够作用于人体的多个细胞色素P450蛋白，特别是人类细胞色素P450 酶中3A4酶，而细胞色素P450中的3A4及 2C82C10酶是成人肝脏中主要的酶，因此具有较严重的不良反应，其不良反应发生率高达10%16%。1.2.3 伊曲康唑 优点：具有三唑类的合成唑类抗真菌药, 抗菌谱广, 饭后服用吸收好, 在肺、肾及上皮组织中浓度较高, 对白色念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌有效, 对耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可使用本药, 临床主要应用侵袭性真菌感染所引起的系统感染。缺点：药物相互作用多, 口服生物利用度不稳定, 使用时需要检测血药浓度。伊曲康唑静脉给药与AmB脱氧胆酸盐对于中性粒细胞减少症患者的疗效相当。在一项评价同种异基因干细胞移植受者的预防性抗真菌治疗中, 与氟康唑相比, 伊曲康唑对于IFIs的保护作用相对较强,对于念珠菌病的保护效力相当。但伊曲康唑使患者产生了肝中毒, 胃肠道的耐受性也较差。在抗真菌疗法中, 静注伊曲康唑的地位有待进一步明确。1.2.3 伏立康唑 优点：伏立康唑( Voriconazole) 是第一个第二代三唑类药物。作为氟康唑的衍生物, 伏立康唑抗真菌活性提高, 增强了抗真菌14-脱甲基酶的活性。伏立康唑对于体外酵母菌、真菌、普通皮肤癣菌和二型真菌具有很好的活性。一项随机、非盲试验表明, 伏立康唑对于侵袭性曲霉病(IA)的治疗效果优于AmB 脱氧胆酸盐。试验结果表明, 伏立康唑组有效率52. 8%, 而AmB 组为31. 6%。伏立康唑组的生存率也高于AmB 组, 患者对伏立康唑的耐受性也更好。在另一项随机试验中, 伏立康唑治疗发热性嗜中性粒细胞减少症的效果与AmB 相当。上述两个研究项目确立了伏立康唑在抗真菌药物中的重要地位。 Ostrosky-Zeichner等的研究中, 52 例侵袭性念珠菌病患者在其它抗真菌药物耐受或复发后, 用伏立康唑作为抢救措施给予治疗后, 总体有效率为56%, 对于白色假丝酵母菌有效率为44%, 对于光滑假丝酵母菌有效率为38%, 对于克柔假丝酵母菌有效率为70%, 对于热带假丝酵母菌有效率为67%。因此, 伏立康唑可能成为治疗侵袭性念珠菌病的急救药品。缺点：伏立康唑常见的不良反应包括视觉障碍、皮疹、肝酶增高以及药物相互作用多。2002年, 伏立康唑在美国获准作为一线疗法用于治疗侵袭性曲霉病, 以及由尖端足分支霉菌和镰刀菌引起的真菌感染的救援治疗。2003 年, 本品增加了新适应证-食管念珠菌病。在欧洲和其他国家, 伏立康唑也被批准治疗对氟康唑耐受的念珠菌感染, 包括克柔假丝酵母菌感染。然而随着伏立康唑的广泛应用, 伏立康唑预防和治疗发热性嗜中性粒细胞减少症或干细胞移植受者期间，发生接合菌病的现象。接合菌病的诊断困难, 致死率高，临床医生应该认识到发生这种机会感染的可能。1.2. 4 泊沙康唑 优点：泊沙康唑( Posaconazole) 属于广谱三唑类抗真菌药物, 目前仅有口服制剂。一项非盲、多中心的III 期临床研究表明, 对于其他抗真菌药物耐受或复发的侵袭性真菌感染患者, 泊沙康唑仍然有效 13 。2006 年, FDA 批准泊沙康唑口服悬液用于高危病人的严重侵袭性真菌感染。与伏立康唑不同, 泊沙康唑对于接合菌病也显示出治疗作用。泊沙康唑为伴移植物抗宿主病( GVHD) 的异基因造血干细胞移植患者及伴急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少患者的抗真菌预防用药。 缺点：但对于重症患者使用这种口服药物, 医生可能还会犹豫。泊沙康唑要作为一线用药仍需要更多的评估。AmB依然是目前上市的唯一能治疗接合菌病的药物。2. 以真菌胞壁为靶点的药物自21世纪初,在临床上开始应用的一类新型抗真菌药物棘白菌素( Echinocandins)具体体现这一抗真菌药物的研发思想。目前，已上市的这类药物包括卡泊芬净( caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、阿尼芬净( anidulafungin)。卡泊芬净是第1个上市( 2001年)的棘白菌素类药物，由Merck研发，商品名Cancidas；米卡芬净由日本藤泽公司研发, 商品名Mycamine，2002年首次在日本上市, 2005年经美国FDA批准上市的第2个棘白菌素类抗真菌药；阿尼芬净由Vicuron制药公司研发，后被辉瑞公司收购，商品名Eraxis，2006年在美国上市阿尼芬净(anidurafungin，LY-303366，Eraxis)由pneumocandin B修饰制得，2006年在美国上市。2. 1 作用机制此类药物的作用机制均相同，作用的靶点均为-(13) -葡聚糖合成酶,，该酶为真菌所特有，不存在于人类及其他哺乳动物体内。该酶合成真菌细胞壁的重要多糖组分-(13) -葡聚糖，研究表明-葡聚糖可占细胞壁干重的60%左右，其与几丁质构成细胞壁的骨架结构,这两种多糖在保持细胞完整和结构稳定等方面起重要作用。棘白菌素类药物抑制真菌-(13) -葡聚糖合成酶后,造成细胞壁中-葡聚糖含量减少，引起细胞壁结构破坏，最终致使菌体破裂、死亡。2.2 结构该类药物的结构均相似，为天然或半合成的脂肽，均有两性分子的六肽环，连接脂类侧链。卡泊芬净是在Glarea lozoyensis发酵产物基础上合成的脂肽；米卡芬净是Coleoptioma empedri产物经酶解产生六肽后再连接上脂N-乙酰基侧链而形成的脂肽；阿尼芬净是在构巢曲霉发酵产物基础上的半合成脂肽，其侧链为烷氧三苯基。 3. 卡泊芬净 它是一种水溶性的脂肽，分子式为C15H88N 10O 152C2H4O 2，分子量为1213. 42。主要用于治疗念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者，对卡氏肺孢菌也有作用。优点：卡比芬净为静脉注射剂型，主要用于侵袭性念珠菌、曲霉菌感染以及中性粒细胞减少发热症患者的经验治疗。对于治疗曲霉菌病, 卡波芬净的活性高于三唑类抗真菌药。对于治疗持续发热及中性粒细胞较少患者，卡波芬净作为经验性治疗其安全性、生存率及有效率均较高, 与两性霉素B 脂质体同样有效, 并比其耐受性更好。同时，卡波芬净对治疗真菌感染和念珠菌菌血症也有效，能杀灭正在生长的烟曲霉细胞，对烟曲霉的最小有效浓度(M EC)为0. 64ug/m l，对黄曲霉M EC为0. 3ug/m l, 对构巢曲霉M EC为0. 42 ug/m l, 对黑曲霉M EC为0. 16ug/m l, 对土曲霉M EC为0. 12ug/m l, 对腐皮镰孢霉M EC 为17. 3ug/ml, 对尖镰孢霉M EC为19ug/ml。它与三唑类抗真菌药氟康唑、伊曲康唑、活力康唑、普沙康唑、拉夫康唑及米卡芬净、安多芬净(阿尼芬净）等对念珠菌属的体外活性比较见下表。另外, 其对治疗心内膜炎也有效。 其与血浆白蛋白高度结合(97%) 。能广泛分布于体内组织。其血浆清除较慢，与代谢和排出无关，主要因为药物在组织中分布，尤其是肝细胞。在肝脏中代谢缓慢,主要通过水解和(或) N2乙酰化,对中度肝功能不全的患者要降低剂量。其不与细胞色素P450酶系统和P-糖蛋白作用。缺点：卡泊芬净仅为静脉剂型,口服生物利用度很低，其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹或面潮红等;各研究报道的不良反应发生率不等，发生率为028%。979例接受卡泊芬净50 mg/d治疗的受试者中出现两例严重不良反应为肺部浸润和过敏反应。常见实验室检查异常包括:低血钾,低白蛋白血症,高钙血症，ALT、AST、碱性磷酸酶升高，血红蛋白降低，白细胞减少，肌酐升高；但发生率各家报道不一，为1%20%。4. 米卡芬净优点：米卡芬净为静脉注射剂型，主要用于念珠菌感染、曲霉菌感染以及预防性给药的治疗。其临床试验表明, 米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效, 并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物。给予米卡芬净150mg/d联合氟康唑与单用氟康唑200mg/d的镜检治愈率、临床和治疗学治愈率及清除率等治疗评价均相近, 对造血干细胞移植术患者的念珠菌感染也有相似作用10 。在肝移植患者中, 最佳预防剂量为4050mg/d, 同时血液渗透对米卡芬净的药动学无影响。当静注给鼠1mg/kg的米卡芬净后, 能快速有效地分布于肝、肾、肺中, 并且在这些组织中的药物浓度比血浆中高, t1/2 分别是5. 14、4. 87 和5.3 h。另一项研究发现, 当灌注0. 1% 的米卡芬净溶液后, 兔眼球角膜并未受到影响, 这项发现非常重要, 为以后研究米卡芬净治疗角膜真菌感染提供了强有力的帮助。 米卡芬净口服吸收不良。半衰期为1415 h。总血浆蛋白结合至少99%。平均血浆峰浓度为(2. 460. 27) g/mL (7 d) 。在肝脏中代谢,以无活性成分经胆汁和尿液排泄。其不经细胞色素P450酶系统代谢。严重肾损不影响其药代动力学,故不需调整剂量。与成年人比较,老年人药代动力学参数无变化,儿童( 217岁)的变化也很小。尚不清楚其是否能通过血脑屏障。 缺点：米卡芬净耐受性好，迄今在临床研究受试者中未出现与剂量、疗程相关的不良反应，因不良反应而导致停药者也少见。不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3. 3% ) 、恶心( 2. 4% ) 、腹泻(2. 1%) 、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。注射部位的局部静脉炎和血栓性静脉炎也有报道。可能由组胺介导的症状如皮疹、荨麻疹、面部肿胀、血管扩张以及个别的过敏反应、溶血也有报道。成人与儿童的不良反应的种类和发生率均相似。5. 阿尼芬净 它是一种新型广谱抗真菌药, 经化学修饰改良的天然分子, 可用于口服和注射, 适用于治疗食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。优点：为静脉注射剂型，FDA批准的阿尼芬净的适应症有：念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染，食道念珠菌病。 体外实验证明，阿尼芬净具有如两性霉素B等多烯类化合物的杀菌效果，而不具有吡咯类化合物如氟康唑等引起的抗药性问题。作为一种广谱抗真菌药，它具有很高的体外抗真菌活性，与临床实验显示体外暴露于阿尼芬净5min即可以杀灭包括氟康唑抗药株在内的99%的假丝酵母菌，实验室很难产生阿尼芬净抗药性，且不会与吡咯类或两性霉素类B之间产生交叉耐药性，其临床研究表明，当与目前的慢性免疫抑制剂环孢素联用时，机体对阿尼芬净有良好的免疫耐受性。其对于治疗侵入性曲霉菌也有效果，临床结果非常可观。 在棘白菌素类药物中，阿尼芬净很独特，其通过一系列生物转化，在血浆中缓慢降解，而非代谢。超过90%的阿尼芬净在血液中缓慢化学降解，被非特异性肽酶作用形成开环产物。阿尼芬净半衰期约为24 h，而其降解产物半衰期约为4d。阿尼芬净降解不经细胞色素P450酶系统代谢，在尿中极少出现药物或降解产物。降解产物则经胆汁由粪便排泄。对于任何程度肝损伤的患者，使用阿尼芬净都不需要调整剂量。肾功能不全的患者也不需要剂量调整。缺点：不良事件不常见。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕；未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。6. 总结 2009版美国感染病学会 ( IDSA)念珠菌病治疗临床实用指南推荐，棘白菌素可作为成人中性粒细胞减少( A-I) 或非中性粒细胞减少( A-II)时念珠菌血症的一线用药。大量临床研究表明，棘白菌素类药物治疗念珠菌血症疗效与两性霉素B脂质体 ( L-AmB)相当。 2008版IDSA曲霉病治疗临床实用指南推荐米卡芬净可作为侵袭性肺曲霉病一线用药的替代选择。而且最新研究表明，米卡芬净对慢性肺曲霉病的疗效与伏立康唑相当，但有更好的安全性。 2009版 IDSA念珠菌病治疗临床实用指南中指出卡泊芬净是惟一一个需要在重度肝功能不全患者中调整剂量的棘白菌素类药物，而米卡芬净对于各种程度肝功能不全患者无需调整剂量，可以安全、足量使用。对肾功能不全患者，应避免选择有肾毒性的抗真菌药物，尽量选择经肾脏排泄量少,在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗真菌药物。棘白菌素类药物经肾脏排泄量少，对肾功能影响极小，可安全用于肾功能不全患者, 无需调整剂量。治疗血液系统恶性疾病时，免疫抑制剂为常用药物，而免疫抑制剂多经CYP450酶系代谢，选择抗真菌药物时应避免选择经此途径代谢的药物，三唑类药物对此酶的影响较大，应尽量避免选用，以减少因药物间相互作用导致的药物毒性反应。另外，许多抗真菌药物与免疫抑制剂合用时须调整剂量，监测血药浓度，使用较为棘手。而药代动力学研究显示，米卡芬净与常用的免疫抑制剂 (如他克莫司、 环孢素 A)无明显药物间相互作用，可与足量的免疫抑制剂合用，无需调整剂量，米卡芬净这一优势无疑为临床医生用药增加了一份安全保障。米卡芬净的药物曲线显示，用药第 1天血药浓度即可达有效抗菌浓度，无需首剂负荷量。另外，米卡芬净方便用于各种侵袭性真菌感染的患者，如肾功能不全、血液透析、肝功能不全、老年、不同性别、不同种族的患者等，各种患者使用均无需调整剂量。米卡芬净预防用量是50 100mg /d , 经验性治疗可用到150 m g /d，确诊念珠菌血症者使用剂量为100 150 m g /d，如果其他药物治疗无效换用米卡芬净治疗，推荐剂量为150 m g /d ；确诊曲霉感染者则需要150 200 mg /d，如果病情危重或伏立康唑不能耐受者推荐剂量为200 mg /d。综上，临床使用时应根据患者病情和可能的感染类型合理选择抗真菌药物。米卡芬净药物疗效确切、安全性高、使用方便，可足量用于各种IFI（侵袭性真菌感染）的患者。四、 关于侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染( invasive fung al infection, IFI) 又叫作“深部真菌感染”，是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染, 包括深部组织感染和真菌血症。侵袭性真菌感染涉及到全身各个系统，真菌可以侵犯全身的小血管和组织，引起局部和全身的组织病变。有关真菌感染的概念有较大的变化，血液科、呼吸科多称为侵袭性真菌病，感染科常称为深部真菌感染或系统性真菌感染。目前趋向于将侵袭性真菌感染称之为侵袭性真菌病，如肺部真菌感染则称为侵袭性肺真菌病。根据患者机体免疫功能不同，将侵袭性真菌病分为原发性和继发性两种类型。原发性是指免疫功能正常者发生的肺真菌病，如较常见的肺隐球菌病，少见的组织胞浆菌病和马尼菲青霉病等。继发性肺真菌病是指免疫功能受损者发生的肺真菌病，常见的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等.侵袭性真菌感染主要与念珠菌和曲霉菌相关，占真菌感染的90%左右。在引起感染的方式上，念珠菌和曲霉菌具有显著差异。侵袭性念珠菌病发病的一个非常重要的前提因素就是念珠菌定植，尤其是在呼吸道、胃肠道、以及支气管穿刺点附近的定植。而曲霉菌发病的过程与念珠菌完全不同，它主要以孢子的形式通过空气吸入人体，在正常情况下，几乎不存在曲霉菌定植的情况。侵袭性真菌感染通常早期没有特异性的表现，如肺曲霉菌感染可导致胸痛，但其他非真菌感染同样也可引起胸痛；真菌性食管炎常由念珠菌引起，但化疗药物同样也可引起食管炎的症状。因此，仅依据临床表现的特殊性难以诊断侵袭性真菌感染。侵袭性真菌感染常常会出现寒战、高热（如果同时服用免疫抑制剂或激素，体温可能不升高）。可能伴随着出现精神状态改变如昏睡、淡漠，可能有无法解释的肺炎、脑膜炎、腹泻、肝脾肿大、血尿等。大概有20%的患者会发生全身血液途径播散，90%的出现真菌性肺炎。侵袭性真菌感染发生在ICU、血液、肿瘤、免疫、感染、烧伤、移植病房的可能性很大。出现如下情况应格外注意：（1）高危患者同时在两个部位、两次以上找到真菌；（2）发热的患者，排除病毒感染和药物作用，肝功能明显异常、甚至明显的肝功能衰竭；（3）大剂量或长期口服糖皮质激素治疗的发热患者，服用广谱抗生素后仍然发热；（4）干咳的患者，不是结核和非典型病原体感染；（5）中性粒细胞减少或缺乏且出现发热的患者，抗生素治疗无效；（6）发热的患者，视力异常，眼科检查可能为内眼炎；（7）慢性脑膜炎正规抗结核治疗失败。在各类移植受者中，接受肺脏移植的患者侵袭性曲霉病的发病率最高，而接受造血干细胞移植的患者按照自体和异体来分，发生侵袭性曲霉菌病的几率也不同，其中患病风险最高的是接受非亲源性异体造血干细胞移植的患者，而接受自体干细胞移植的患者曲霉菌病发生率最低。近年来，由于恶性肿瘤、免疫缺陷、移植患者数目的增多以及长期应用广谱抗生素、延长体内留置导管时间等，侵袭性真菌病发生率呈逐年上升趋势。例如，重症监护病房内患者的发病率约占8%15%，器官移植受者的发病率为20%40%，血液系统肿瘤患者的发病率达31%。 据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2%的人死于全身性念珠菌感染。临床统计表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率将高达85%，如患血液性念珠菌病则死亡率可达40%。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正在寻找可抑制全身性真菌感染的新型药物。总之，随着医疗手段的进步，细胞毒性药物、免疫抑制剂、广谱抗感药物的广泛应用，器官移植、介入治疗、插管技术等治疗手段的开展，血液病、老年疾病、肿瘤等发病率的不断上升，使医院内真菌感染的发病率呈上升趋势，且随着抗真菌药物的运用，真菌的耐药性也越来越强，使得抗真菌药物的应用有迅猛增加的趋势。五、市场分析1. 国际抗真菌药物市场状况 据世界卫生组织（WHO）2004 年的统计估计，全球每年的系统性真菌感染人数为33.5 万。其中最常见的是系统性念珠菌病，约占所有此类感染的70%左右，而其引起的死亡率又高达40%左右。对于低出生体重的婴儿、术后患者、免疫系统受损者（如HIV感染者）以及接受腹膜透析的患者，系统性真菌感染所引起的风险就更加突出。 医学的不断进步，20世纪90年代后，各种抗真菌药物不断问世，为治疗各类真菌病带来革命性的进步。由于对抗真菌药物的需求逐年攀升，使得其市场规模越加旺盛。 根据BCC Research 市场研究报告显示，2005 年抗真菌药物（antifungal agents）的全球市场总额超过135 亿美元，2006 年则下降到略低于122 亿。此市场继续下跌到2007 年的119 亿，但2012 年将恢复且达147 亿的市场销售额，复合年增长率（CAGR）为2.8%。就抗真菌药物（Antifungal agents）来看，主要仍以用于人类身体疾病上，2007 年市场规模超过112 亿美元，且以年增长率4.5%在增长，在未来的2012年将达到140亿。 究其市场增长的原因主要有三个：（一）目前的产品对真菌的抵抗能力而促使新药的研发；（二）越来越多人对艾滋病或癌症有免疫缺陷；（三）糖尿病患人数的增加，由于糖尿病是慢性念珠菌感染的一个主要危险因素，因此也会刺激市场成长。2. 中国抗真菌药物总体市场状况2.1 抗真菌药物医院市场份额分析广义上我们把真菌感染分为两类：浅表性真菌感染、皮下真菌感染统称为浅部真菌感染；另外一类为系统性真菌感染，又称为深部真菌感染。深部真菌感染药物一直是抗真菌药物市场的主力，所占市场份额逐年扩大，2009年占到了87.46%的份额。这与深部真菌感染患病率上升，新药层出不穷有关。2.2 抗真菌药物各品种医院市场份额分析从各品种的份额上看，2005 年排名前5位品种的份额为89.68%，2009年排名前5 位品种的市场份额为86.09%，可见该市场的集中度较高。排名第一的氟康唑市场份额逐年下滑，2009年下降至26.24%，仅领先第二位伏立康唑不到5个百分点。伏立康唑近年来增长很快，预计2010-2011年将替代氟康唑成为我国抗真菌药物医院市场的领头羊。排名第三的是伊曲康唑，其市场份额一直20%-23%之间徘徊。卡泊芬净最近几年的增幅也很大，2009年以12.45%的份额位居第四。2. 3 抗真菌药物各品种市场增长率分析 从下表看出：在市场份额排名前20位的抗真菌药物中，亚军品种伏立康唑表现出强劲的增长势头，2006-2009 年的复合增长率达到了102.39%。米卡芬净和益康唑的复合增长率也分别高达202.68%和307.66%，增长迅猛。2009 年市场份额排名前10 位的抗真菌药物中只有联苯苄唑出现了负增长，其销售额比2008年略降了2.64%。3. 抗真菌药物具体品种市场分析3.1 氟康唑 1990 年以商品名“大扶康”首次在美国上市，并很快成为当年畅销新药之一。据辉瑞公司年报显示，2001 年该公司的氟康唑全球销售额为10.66亿美元，比2000年增长了5.13%，2002 年又增长4%，达到11.12亿美元，在全球畅销药中排名第43 位，2003 年继续增长(6%)达到11.76亿美元。到了2004年，受到仿制药的冲击，急剧下跌了20%，只有9.45亿美元。2008 年“大扶康”的销售额降到了历史新低，仅有3.73 亿美元，又下挫10%。 国内已有多家生产厂商仿制生产该药物。临床上使用较多，业绩较好的是扬子江药业集团公司的“康锐”和上海三维制药有限公司的“三维康”。此外，氟康唑制剂的生产企业还有海南曼克星制药厂、上海信谊金朱药业有限公司和山东鲁南贝特制药有限公司等。2009 年在中国整个抗真菌药物医院市场中氟康唑占据26.24%，市场份额下滑很快，榜首地位受到冲击。美国辉瑞公司的产品“大扶康”占据了87.68%的市场份额，销售额增长24.95%，其地位无人能及。其他国产品牌只能争夺余下不到两成的市场。这其中以扬子江药业集团最为突出，该公司产品占有4.82%的市场份额，颇具实力。其他品牌如：三维康（上海三维），扶达（海南曼克星）等的市场均在萎缩。值得一提的是江西南昌弘益药业有限公司的氟康唑分散片（商品名：弘旭光）近两年增长迅猛，市场份额不断扩大，冲击前三甲位置指日可待。3.2 伏立康唑 美国辉瑞公司在中国上市的伏立康唑商品名为“威凡”。2009 年该品全球销售额达到7.98亿美元，同比增长了7%。2009 年在中国整个抗真菌药物医院市场中伏立康唑占据21.59%，排在抗真菌药物第二位，增幅很大。预计未来的两年内，伏立康唑将会取代氟康唑成为我国抗真菌药物医院市场的冠军品种。在医院市场中“威凡”占据了69.78%的市场，位居第一，优势明显。山西晋城海斯药业有限公司和成都华神集团股份有限公司制药厂的产品分列二、三位。2008年还处于亚军位置的珠海亿邦制药有限公司位序下滑很快，2009 年其产品销售额大幅下降了69.30%，仅列第七位。3.3 伊曲康唑 伊曲康唑是美国强生公司研制合成的二氧戊环三唑类药物。1992年9 月11日获FDA批准上市，商品名斯皮仁诺。目前已在50 多个国家上市。2001年2 季度FDA 批准伊曲康唑经验疗法治疗疑为真菌感染的发热、嗜中性白血球病少病人。1993 年2 月在中国上市，目前已在国内广泛应用，并已入选2009年国家基本医疗保险和工伤保险药品目录。 伊曲康唑具有较氟康唑更宽的抗菌谱，2003年上市的注射剂型弥补了其胶囊剂吸收不规则、血药浓度不稳定的缺陷，成为不能口服给药的危重患者最好的选择。该产品的序贯疗法应用于预防和治疗，大大改善了深部真菌感染高危人群的预后，并且降低了治疗费用，成为治疗深部真菌感染新的理想选择。 另外伊曲康唑可作为侵袭性真菌感染患者进行预防、经验性治疗和确诊治疗时的一线用药。强生公司的伊曲康唑，2005 年全球销售额为5.07 亿美元，比2004年下降了23%。 2009 年在中国整个抗真菌药物医院市场中伊曲康唑占据20.39%，排在抗真菌药物第三位。该药自2003 以来，一直保持快速增长的趋势，属于比较成熟的品种。在国内，伊曲康唑的医院用药供应商主要是西安杨森制药有限公司、天津力生制药股份有限公司和四川成都倍特药业有限公司。 2009 年西安杨森制药有限公司进口分装的原研药“斯皮仁诺”市场份额达到90.22%，销售额增长了25.60%，位居榜首。成都倍特药业的“易启康”胶囊和天津力生制药股份的“美扶”胶囊分列二三位，市场份额和销售额均有所下滑。3. 4 两性霉素B 两性霉素B是1955 年从节结状链霉素中产生的多烯类抗生素，具有广谱抗真菌作用，在20世纪50 年代已是治疗许多严重深部真菌感染的首选药物。中国于1976年由中科院微生物所、上海医药工业研究院和上海第三制药厂合作研制成功；1977年4 月华北制药厂研制完成后，经技术鉴定投产。两性霉素 B通过与细胞膜上麦角甾醇结合，增加其通透性，并干扰代谢、导致细胞死亡而发挥作用。临床表明口服制剂生物利用率低，严重的副作用也使其推广应用受到了限制，但是一些地方性真菌病仍需用两性霉素B 治疗，而且咪唑类和三唑类药物对某些真菌感染的抑制作用也不理想，至今两性霉素B仍显示出很高的实用价值。 近年来，国外对其剂型改造后，在临床上继续发挥着良好作用。目前有三种不同脂质体剂型的两性霉素B 供患者应用。 两性霉素B脂质体是用脂质体将两性霉素B包裹而成的药物，由美国明日之星公司研制开发，1991年首先在英国和爱尔兰上市，商品名AmBisome，而后相继进入欧洲13 个国家以及北美和亚洲市场，1997年8 月11 日获得FDA批准。两性霉素B脂质体在国外应用了多年，主要经营厂商是Gilead Sciences和日本藤泽公司，2000 年的销售额分别为1.411亿美元和0.778亿美元。 两性霉素B 脂质复合物(ABLC)是脂质体与两性霉素B 交织而成的药物，商品名Abelcet。1995年11 月20日获得FDA 批准，首先在英国上市，次年已在欧美部分国家上市，目前主要由爱尔兰的伊兰公司销售，2000 年该产品在全球排第455 位，市场份额为0.64 亿美元。 两性霉素B 胶质分散体(ABCD)商品名为：Amphotec，是用硫酸胆因醇与等量的两性霉素B 混合包裹而成，已在欧洲和美国广泛用于临床。两性霉素B胶质分散体于1994 年由泽内卡公司在英国上市，而后美国百时美施贵宝获得了在欧洲的销售权。两性霉素B 脂质体药物的合理运用，提高了临床疗效，减弱了药物的毒副作用，采用复合疗法对抑制全身性真菌感染发挥了作用。但