胰岛素抵抗及药物治疗.ppt

胰岛素抵抗及药物治疗,糖尿病的症状,多尿,定 义,糖尿病(diabetes mellitus)一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征 以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱 以高血糖为主要临床特征 急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷 长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管,2型糖尿病的高危人群,缺乏运动,肥胖,遗传,生产过重婴儿的母亲,老年,糖尿病的危害,急性并发症： 主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。 慢性并发症： - 各种感染 - 血管病变,微血管病变 大血管病变,2型糖尿病与严重的微血管和 大血管并发症相关联,视网膜病, 青光眼或白内障,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,world health organization/international diabetes federation, 1999. diabetes care 2001; 24 (suppl 1):s5s20.,慢性并发症的危害,2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较,心脑血管疾病 失明 尿毒症 截肢,3倍,25倍,17倍,5-7倍,糖尿病的慢性并发症 是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！,糖尿病前期糖调节受损（igr）,糖调节受损（igr）有两种状态：空腹血糖受损（impaired fasting glucose,ifg)及糖耐量受损(impaired glucose tolerance,igt，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。ifg及igt可单独或合并存在,igr（ifg及/或igt）及糖尿病诊断标准 （静脉血浆糖值）,糖尿病诊断标准,儿童的糖尿病诊断标准与成人一致,3. 口服葡萄糖耐量试验（ogtt）中，2hpg水平 11.1mmol/l(200mg/dl),2. 空腹血浆葡萄糖(fpg)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 或,1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl) 或,诊断标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或ogtt中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 ogtt是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),ifg,ifg+igt,igt,dm,空腹血糖 mmol/l,负荷后2小时血糖 mmol/l,糖调节受损 （impaired glucose regulation，igr),第二相,第一相（急性）,基础,时间,正常胰岛素分泌曲线,正常人的胰岛素分泌特点,polonsky ks et. al n. engl. j. med. 1988,coates pa et al. diabetes res clin pract 1994;26:177,fpg 8-12 mmol/l,fpg 1215 mmol/l,fpg 8 mmol/l,fpg 18 mmol/l,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 岛 素 平 均 浓 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),2型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足,nmol/l,血糖评价指标,空腹血糖 fpg 餐后血糖 ppg 糖基化血红蛋白 hba1c,血糖控制目标 （亚太地区 2002第三版）,血糖(mmol/l) hba1c(%),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5,理想 尚可 差,（ada 2003年）,餐前： 8.3 睡前： 10.0 8.0,血糖(mmol/l) hba1c(%),正常 目标 调整治疗方案,胰岛素抵抗和- 细胞功能减退造成了2型糖尿病,胰岛素抵抗 (机体对胰岛素的反应减退),2型糖尿病 (高血糖),-细胞功能减退 (机体胰岛素生成不足),过早死亡, 主要由心血管疾病引起,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,igt, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,clinical diabetes volume 18, number 2, 2000,显性糖尿病,2型糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,igt,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,adapted from: groop. etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. hormone res. 1997;22:131-156,总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放,1. american diabetes association. diabetes care 1998;21(2):310314 2. beck-nielsen h, groop lc. j clin invest 1994;94:17141721 3. bloomgarden zt. clin ther 1998;20(2):216231,如何测胰岛素抵抗,钳夹试验 homa-ir,euglycemic-hyperglycemic clamp,minutes,plasmaglucose (mmol/l),plasma insulin (u/ml),0,30,60,90,120,glucose infusion rate (mg/kg/min),insulin action = steady state glucose infusion rate,homeostasis optimal model assessment for insulin action,homair insulin (u/ml) x glucose (mmol/l) insulin resistance = - 22.5,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传统的治疗方法 不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制 肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,目前治疗不能维持血糖的长期控制,uk prospective diabetes study (ukpds) group. lancet 1998; 352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,9 8 7 6 0,hba1c (%),大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗 任何形式的治疗均只能使之部分逆转 胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子,胰岛素抵抗是2型糖尿病 发病的关键,文迪雅 全新的胰岛素增敏剂,文迪雅:马来酸罗格列酮,中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药 2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利,保护期均为20年,文迪雅作用机理示意图,在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内,存在胰岛素抵抗时，由于glut-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少,水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活ppar受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使glut-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,较基值的平均变化,(umol 葡萄糖/分钟/kg ffm/mu/l),安慰剂,n=17,rsg 4mg bd,n=14,误差柱 = se,p=0.002,p=0.988,+ 91 %,文迪雅提高胰岛素敏感性 (正常血糖钳夹),治疗 : 16 周,carey d. diab res clin pract 2000; 50(suppl 1): p311,文迪雅增加胰岛素敏感性 - homa分析,patel j, weston w 470:abstract p3153.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,胰岛素敏感性的变化(%),25%,-8%,文迪雅 8mg/天,安慰剂,文迪雅 单药治疗,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比hba1c的 平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.21,patel et al. diabetes 1998; 47 (supplement 1):a17 (abstract 0067).,* p = 0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅 4mg/天,文迪雅 8mg/天,文迪雅单独治疗可显著降低 空腹血糖和hba1c,fpg,hba1c,与安慰剂相比fpg的 平均变化(mg/dl),charbonnel et al. diabetes 1999; 48 (supplement 1):a114a115.,文迪雅长期持续控制血糖水平 的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均fpg (mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 8mg/天,* p=0.033,cranmer et al. diabetologia 1999, in press,文迪雅改善肥胖和 非肥胖患者的血糖控制,27 kg/m2,27 kg/m2,安慰剂,fpg的平均变化 (mg/dl),文迪雅 4mg/天,文迪雅8mg/天,加用文迪雅 患者的血糖控制 明显优于 磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,文迪雅与二甲双胍合用可改善 血糖控制 - hba1c,-0.5,0.0,0.5,1.0,n=339 26周,*,-1.0,hba1c(%) 平均变化,-1.5,-0.56,0.45,-0.78,二甲双胍 +安慰剂,二甲双胍+ 文迪雅 4mg/天,二甲双胍+ 文迪雅 8mg/天,fonseca v, biswas n 48 (supplement 1): a100 (abstract 0431),* 同二甲双胍+安慰剂组比p0.0001,*,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - hba1c21,-1,-0.5,0,n=531,-1.5,hba1c(%)同基础值 相比的变化(%),-2,-1.4,-0. 4,-1.9,磺脲类 +安慰剂,磺脲类+ 文迪雅 4mg/天,磺脲类+ 文迪雅 8mg/天,p=0.0021,p0.0001,p0.0001,zhu x, et al. avandia 132 study. abstract poster(0624) ice2000,文迪雅长期控制血糖,全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细胞功能 文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制 加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,raskin p, et al. diabetes care 2001; 24:12261232.,与对照比较,与基线水平比较,误差线 = se,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,hba1c与基线水平的变化 (%),p 0.0001,p 0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,胰岛素组hba1c与基线水平的变化(%),p = 0.2032,p 0.0001,p 0.0001,1.5,文迪雅/胰岛素联合应用对hba1c的控制,文迪雅 减少并发症的危险因素 并具有延缓糖尿病进程的潜力,balkau b 1 (supplement 1):s23s31.,正常男性,2型糖尿病男性患者,死于冠心病相对危险性,2型糖尿病男性患者心血管疾病 死亡危险性是正常者2-3倍,4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0,whitehall study n = 10,086,paris study n = 6,908,helsinki study n = 655,心脏疾病,神经病变,肾脏疾病,眼疾患,american diabetes association. diabetes care 1998; 21:296309.,2型糖尿病并发症的治疗花费,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,6,000,7,000,8,000,百万(美元),美国1997:1000亿美元,占医疗花费10%,holman rr. diabetes res clin pract 40 (suppl l):s21-s25; 1998,诊断后的年数,-cell 功能 (%),ukpds中患者的-细胞功能变化,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,胰岛素抵抗可促使b- 细胞功能进行性下降,b-细胞 功能紊乱,高血糖 (“葡萄糖毒性”),胰岛素抵抗, ffa和 tg (“脂毒性”),文迪雅减少人类2型糖尿病中的 游离脂肪酸,(itt, locf, error bars = se),治疗周数,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均游离脂肪酸 (mmol l-1),0.0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,文迪雅 4 mg,文迪雅 8 mg,格列本脲,data on file. smithkline beecham,文迪雅1年单药治疗与su对比: 内源胰岛素水平的变化,jones np et al. diabetologia 1999;42 (suppl 1):a229, abs 859,intent-to-treat population,传统的心血管疾病危险因素,体重与脂肪分布 血脂 血压 内皮功能与微量蛋白尿,文迪雅使内脏脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,内脏脂肪下降 (cm2),kelley de, et al. diabetes 2002; 51 (suppl 2):a35.,患者接受治疗4个月,met 2g/天 (n = 12),文迪雅 8mg/天 (n = 11),hdl预测心血管危险性,退伍军人高密度脂蛋白研究 (va-hit): 6% hdl 22% 心梗或冠心病死亡 31% 甘油三酯 对结局没有预测价值,adapted from miller m. am j cardiol 2000; 86 (suppl 1):2327.,n = 45 hdl基线 = 46.6 mg/dl 文迪雅治疗后的患者 8 mg/天,治疗时间(周),平均 hdl (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,误差线 = se,20 %,文迪雅对hdl的长期影响,glaxosmithkline. data on file.,adapted from st john sutton m, et al. diabetes care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与gly相比， 24小时动态血压的变化(mm hg),3,2,1,0,1,2,3,4,文迪雅 (8 mg/天) n = 63,gly (平均10.5 mg/天) n = 66,5,n = 203；52周 * p 0.05 与gly相比,*,*,误差线 = sd,文迪雅： 治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响,ukpds 6. diabetes res 1990; 13:111. mogensen c. diabetologia 1999; 42:263285. weston w. diabetes 2001; 50 (suppl 2):a134.,2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义,白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素 微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关 微量蛋白尿和内皮功能障碍相关,文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响,格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天),文迪雅 (8 mg/天),误差线 = 95% ci,治疗52 周,adapted from bakris g. j hum hypertens in press.,所有患者 (n = 121),30,25,20,15,10,5,0,acr的平均变化 (%),acr 52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,40,45,70,80,基线微量蛋白尿的患者 (n = 30),总结： 文迪雅有效改善代谢综合征,降低胰岛素抵抗 持续、有效控制血糖 降低血压 改善脂质代谢异常 增加hdl 增加大而有疏松的ldl 改善脂质分布 降低微量蛋白尿,非传统的心血管疾病危险因素,pai-1的增加与心血管疾病相关 急性心梗患者pai-1 活性增加 凝血因子的增加与代谢综合征相关 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加,reaven g. phys rev 1995; 75:473486. davidson m. am j med 1995; 99:420426. freed m. diabetologia 2000: 43 (suppl 1):a267.,pai-1增加预测心血管疾病的危险性,thgersen am, et al. circulation 1998; 98:22412247.,pai-1 (范围e, g/l),心梗的相对危险度 (与 pai-1 5.8 g/l相比),4,0,3,2,1, 5.8,5.97.9,8.013.5, 13.6,n = 234 p = 0.002 t检验,2型糖尿病pai-1增加,adapted from festa a, et al. arterioscler thromb vasc biol 1999; 19:562568.,误差线 = se,n = 1,551 *p 0.001 所有对比,pai-1 抗原 (ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,葡萄糖耐量正常,葡萄糖耐量异常,2型糖尿病,*,*,*,文迪雅对pai-1的效果,adapted from freed m, et al. diabetologia 2000; 43 (suppl 1):a267.,26周的平均变化 (%),su + 安慰剂,su + 文迪雅 8 mg/天,pai-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n = 114 *p = 0.006 与安慰剂相比,*,误差线 = 95% ci,kuller lh, et al. am j epidemiol 1996; 144:537547. ridker pm, et al. n engl j med 1997; 336:973979. liuzzo g, et al. n engl j med 1994; 331:417424. pradhan ad, et al. jama 2001; 286:327334. ridker pm, et al. n engl j med 2002; 347:1557-1565.,c反应蛋白(crp)的重要性,是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测2型糖尿病进展的危险因素 crp较ldl预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强,安慰剂n = 95,文迪雅 8 mg/天 n = 134,文迪雅 4 mg/天 n = 124,治疗26周,c-反应蛋白,60,基线水平的平均变化 (%),0,10,20,30,40,50,误差线 = 95% ci,*p 0.05 与所有基线和安慰剂比较,文迪雅对2型糖尿病c反应蛋白的影响,adapted from haffner s, et al. circulation 2002; 106:679684.,动脉粥样硬化的其他危险因素,反应性活化氧簇 (ros)： 氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激 预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化 单核细胞化学诱导物蛋白- 1(mcp-1)： 对单核细胞特异的化学诱导物 早期动脉粥样硬化的关键因素 刺激氧化型ldl的产生 基质金属蛋白酶-9 (mmp-9)： 斑块脆性的标志，破裂危险增加 纤维帽结构变弱，胶原崩溃,mohanty p, et al. diabetes 2002; 51 (suppl 2):a109.,文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中 的相关因素,n = 11 *p 0.05 与基线比较 文迪雅 4 mg/天治疗 6 周,文迪雅降低mmp-9,误差线 = 95% ci,haffner s. circulation 2002; 106: 679684.,*p 0.05 与安慰剂比较,安慰剂 n = 88,文迪雅 4 mg/天 or 8 mg/天 n = 248,26周基线水平的变化 (%),24,20,16,12,8,4,0,4,8,12,*,adapted from law re, et al. circulation. 2000; 101:1311-1318.,0,20,40,60,80,100,3h-合成胸腺嘧啶脱氧核苷 (% bfgf-刺激),文迪雅 (mol/l),*,n = 4 *p 0.05 单独与 bfgf相比 p 0.001单独与 bfgf相比 bfgf = 基本成纤维因子,文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞 增殖的作用,1haffner s, et al. circulation 2002; 106:679684. 2 freed m, et al. diabetologia 2000; 43 (suppl 1):a267. 3natali a, et al. diabetes 2002; 51 (suppl 2):a142. 4mohanty p, et al. diabetes 2002; 51 (suppl 2):a109. 5law, et al. circulation 2000; 101:1311-1318.,总结： 文迪雅改善非传统的心血